腦微出血與認知功能障礙研究進展

劉雯文 綜述，劉進才 審校

（南華大學附屬第一醫院放射科，湖南衡陽421001）

腦微出血與認知功能障礙研究進展

劉雯文 綜述，劉進才 審校

（南華大學附屬第一醫院放射科，湖南衡陽421001）

腦出血；認知障礙；阿爾茨海默病；磁共振成像；綜述

腦微出血（CMBs）是微小的慢性腦出血，是由于腦內微血管破裂或滲漏所致的一種腦實質亞臨床損害。近年來使用特定的磁共振成像序列，CMBs的檢出率大大提高，即使健康的老年人也偶爾被檢測到，使得CMBs為人所知并日益受到重視。CMBs的特定腦內分布被認為代表特定的潛在腦血管性病變，如果CMBs僅分布在深部腦區則來自于高血壓性的動脈病，而分布在皮層-皮層下分界處的CMBs則與淀粉樣腦血管病（CAA）有關。大量研究已經證實了CMBs作為腦小血管疾病標志物（CSVD）的價值。然而，腦微出血與認知功能障礙關系仍然知之甚少。本文就CMBs與認知功能障礙的最近研究作一綜述。

1 CMBs的定義和流行性病學

病理組織學數據表明，CMBs是血液分解產物的微小沉積，特別是紅細胞緩慢降解而成的含鐵血黃素。鐵血黃素是順磁性物質，在MRI的磁場內CMBs的周圍磁場顯著宏觀不均勻性，導致了MRI信號的快速衰減，稱為磁敏感效應[1]。其是T2*-梯度回波序列（GRE）成像的基礎，也引出了CMBs當前概念的界定。隨著影像技術的發展，開發了更敏感地檢測CMBs序列的方法，包括三維T2*-GRE和磁敏感成像（SWI）。此外，一些MRI參數的升級，如增加磁場強度，也有助于更靈敏地檢測CMBs。有研究報道，7.0T-MRI檢測的CMBs相比于常規的1.5T-MRI多2倍[2]。然而該類技術改進的缺點是增加了“放大效應”（在MRI上CMBs的體積比含鐵血黃素沉積實際尺寸要大）和偽CMBs的頻率，引起了人們對“過度檢測”CMBs和其有限臨床意義的關注。由于MRI參數的變化，造成對CMBs統一定義很困難。盡管如此，還是達成了對CMBs檢測和解釋的共識[3]。根據上述共識，CMBs被定義為MR GRE上有“放大效應”小的類圓形低信號灶，排除信號消失的小血管流空信號、氣體、鐵質沉積及鈣化灶等非出血性因素。關于CMBs的大小，Greenberg等[4]在對CAA患者出血量的研究認為，5.7mm能作為最好的截止值來區分微出血和非微出血2種類型的出血。

根據MRI研究特點和選擇的研究對象不同，CMBs發生率有較大變化，在腦出血（ICH）中發生率為47%～80%，在缺血性腦卒中發生率為18%～65%，在認知功能障礙/老年癡呆癥發生率為17%～46%[5]。盡管如此，其也表明在不同患者人群中CMBs都是一種常見現象。而且，CMBs在一部分健康老年人中也可被檢出。

2 CMBs的病理意義

CMBs的廣泛性和重要性已得到普遍認可，但對其病理改變仍缺乏了解。Fisher等[6]對33例腦組織病理學研究后發現，CMBs發生在毛細血管小動脈水平，神經血管單元內的周細胞和巨噬細胞在CMBs的發生中起重要作用。微小動脈脂質透明樣變性和中重度的淀粉樣蛋白血管壁沉積是CMBs最主要的血管病理改變。而在老年性大腦中腦淀粉樣變血管病（CAA）和高血壓腦血管病（HV）是引起2種血管病理改變的相關病因[7]。CAA是由β-淀粉樣蛋白在腦皮質和軟腦膜血管壁上沉積引起的。Dierksen等[8]通過MRI及匹茲堡復合物（PIB）標記的正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）研究顯示，在CMBs區域PIB的濃集明顯增加，故CMBs好發于β-淀粉樣蛋白沉積的區域，揭示局部大量的血管β-淀粉樣蛋白沉積是CAA相關腦微出血發生的必要步驟。而長期高血壓引起大腦微脈管系統纖維透明玻璃樣變性，并且主要影響大腦深穿支動脈。由于CAA和HV對腦內血管影響的區域不同，與其關聯的CMBs有類似分布：在CAA中，MBs主要分布于腦葉（皮質、皮質下區域、小腦），而在高血壓中則主要分布于深層區域（深部白質、基底神經節、丘腦、腦干、小腦）。當CAA和高血壓共存時，CMBs的分布則是混合型（腦葉和深層區域）。目前，基于人群的大樣本研究大多支持腦葉/深部CMBs分別與CAA/HV之間有相關性。Vernooij等[7]研究報道，有嚴格腦葉分布型CMBs的健康老年人其載脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）等位基因檢測頻率要明顯高于不嚴格限于腦葉型CMbs。相比之下，嚴格深部型CMBs與血管危險因素相關，如腔隙性梗死和白質高信號（WMH），但與載脂蛋白E-ε4等位基因不相關。因此，CMBs的主要病變可能是微小血管周圍的含鐵血黃素沉積或吞噬有含鐵血黃素的單核細胞聚集，同時還有細小動脈透明變性或淀粉樣物質沉積。

3 腦微出血與認知功能障礙

以往認為，CMBs是一種亞臨床損害，不會引起臨床癥狀，因為有在健康的社區人群中的研究發現CMBs存在，故其沒有臨床意義。但是，近年來更多的發現在各類人群中存在CMBs都有不同程度的認知障礙。Werring等[9]對神經血管病專病門診患者的研究中比較了有CMBs患者和無CMBs患者的具體認知功能，同時對臨床和影像學方面已知可能影響認知功能的因素進行了嚴格的匹配。在執行功能方面，額葉執行功能下降發生率有CMBs組為60%，無CMBs組為30%。通過邏輯回歸分析發現CMBs是唯一的影響執行功能障礙獨立預測因素。而在執行功能障礙的個體中，CMBs主要分布于額葉和基底神經節，該區域正是經典神經解剖學認為掌管執行功能的區域。結果表明，CMBs可能對認知功能產生負面影響，并獨立于其他并發血管病變因素，同時CMBs解剖分布和認知領域影響有相關性。后來通過不同的研究人群的不同CMBs類型已經證實和擴展該研究結果。Qiu等[10]研究表明，CMBs的存在，尤其是多個CMBs，與糟糕的處理速度和執行功能障礙相關聯，而且在深部CMBs受試者中表現得更加明顯。雖然證實深部型CMBs與皮層下的認知缺陷具有相關性，但是Poels等[11]研究則強調腦葉型CMBs對廣泛的認知領域有負面影響。在對3979例參與者研究中發現，重度CMBs（至少5個）患者在對除記憶力外的其他認知領域表現均較差。邢立紅等[12]研究發現，CSVD非癡呆患者CMBs的數量與認知功能障礙相關，說明CMBs可能是造成癡呆的原因或病理結果，可作為早期診斷認知功能障礙的生物學標志。肖桂榮等[13]用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估CMBs患者的認知功能發現，CMBs引起認知功能損害不僅與CMBs數量有相關性，與CMBs的部位也有關系，不同部位CMBs認知功能損害也不同。皮質-皮質下CMBs與MoCA總分、視空間執行能力、注意力、語言、記憶力評分呈負相關；基底核和丘腦CMBs與MoCA總分、語言評分呈負相關；腦干和幕下CMBs與MoCA總分、視空間執行能力評分呈負相關。總之，現有文獻均證實CMBs是認知功能損害的獨立影響因素，其解剖形態分布可能與特定的認知領域具有一定的關聯。CMBs造成認知功能損害的機制不明，可能與以下因素有關：（1）CMBs對鄰近腦組織直接損害，使皮質-皮質或皮質-皮質下重要的連接通路受損[14]。采用彌散張量成像對CMBs患者的研究發現白質纖維束超微結構受損害。Akoudad等[15]研究顯示，腦白質完整性受損越明顯，CMBs數量越多。（2）CMBs可能誘導鄰近腦組織功能紊亂，干擾神經元的生物電活動。（3）CMBs可能對相關腦網絡產生影響[16]。包括背外側前額葉、頂內溝、頂下小葉、楔前葉、背側額葉和中扣帶等區域，其主要參與執行控制過程。（4）CMBs可導致局灶性低灌注或缺血性改變。

4 CMBs與阿爾茨海默病（AD）

CMBs對AD有非常重要的影響。CMBs除了影響AD病理生理，還影響疾病的進展和對免疫治療劑應答。CMBs在AD患者中的發生率為16%～32%，盡管變化范圍較大，CMBs在AD患者總患病率始終比無癡呆老年人要高[17]。大多數AD患者（92%）CMBs分布于腦葉，其與CAA的CMBs分布相似。因此可以從概念上可行性地指出腦葉CMBs是AD伴隨CAA的可能標記物。近期有研究對AD患者的腦進行離體MR掃描發現，β淀粉樣物質沉積在腦微出血的責任血管壁內[18]。早期的研究未能證明CMBs對AD患者認知功能產生任何影響。其主要限制是使用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）作為主要認知結果。而MMSE可能不能反映出輕微或某些局部認知功能損害。Pettersen等[17]雖然使用特定的神經心理學評估也沒有發現CMBs與認知功能障礙相關。分析發現輕度CMBs可能限制了此研究。而Goos等[19]通過比較AD患者中嚴重CMBs組（CMBs≥8個）與無CMBs組發現，CMBs組中表現更嚴重的認知功能障礙、腦萎縮和WMH程度，CMBs數量與認知功能損害呈負相關，且CMBs數量與AD的臨床表現和生化指標密切相關，由此推測CMBs可能參與AD的病理過程。Heringa等[16]研究發現，早期AD且有多個CMBs患者其腦網絡受到損害，推測其可能是影響其認知的原因。最近有研究評價，CMBs預測從輕度認知障礙進展老年癡呆癥的價值，Nagasawa等[20]發現，AD患者存在多個腦葉CMBs，其進展為癡呆的速度更快，Kirsch等[21]研究發現，在SWI序列檢測到CMBs患者，隨訪5年后發現其認知功能減退。雖然文獻數據非常有限，可以認為，腦葉CMBs可以預測進展成AD型癡呆，而深部CMBs可以預測進展成血管性癡呆。

CMBs可能對目前AD免疫療法有一定影響。免疫治療AD患者早期試驗發現一些病例出現嚴重的腦膜炎性反應。病理研究相關病例認為無論是在組織斑塊還是在血管內，炎性反應都被免疫劑和靶向β-淀粉樣蛋白觸發[22]。因此，晚期CAA已經被認為是AD免疫治療中發展呈不良腦部炎癥的潛在危險因素。在AD患者中腦葉CMBs被認為是晚期CAA的標記，所以AD伴發腦葉CMBs（尤其是那些多個CMBs）目前被排除在免疫治療之外，以確保免疫治療的安全性[23]。

5 小結與展望

CMBs是進行腦小血管疾病診斷和預后信息的CSVD標志物。一些癡呆、AD和正常個體的研究中顯示，CMBs與認知的聯系。及早發現CMBs，對認知功能障礙、AD等的發生發展有預測價值。雖然在過去的十幾年中，關于CMBs的病理生理和臨床意義知識有了大幅增加，然而，CMBs在不同的患者群對認知功能的影響仍不清楚，潛在的機制也僅是推測性的。在不久的將來，用更敏感的MRI技術檢測CMBs，并且其連同其他成像標記物（包括基于PET的淀粉樣蛋白成像）和血液生化標志物可能提供一個有用的工具用以闡明CMBs對認識功能影響的機制并指導臨床治療決策。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.026

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:1009-5519（2015）05-0710-03

2014-12-08）

劉雯文（1989-），女，湖南岳陽人，碩士研究生，主要從事神經影像學研究；E-mall：liaohuazhi1986@126.com。