胰高血糖素樣肽-1與脂聯素的研究進展

霍麗梅,宋光耀,馬慧娟,劉 晶

(河北省人民醫院,河北 石家莊 050051)

胰高血糖素樣肽-1與脂聯素的研究進展

霍麗梅,宋光耀,馬慧娟,劉 晶

(河北省人民醫院,河北 石家莊 050051)

胰高素樣肽-1;脂聯素

隨著經濟的高速發展，糖尿病患者數量急劇上升，呈現出一種暴發性流行態勢，據統計我國目前成人2型糖尿病(T2DM)的患病人數已經高達 9 240萬[1]。正是由于糖尿病的患病率、發病率的持續上升，治療糖尿病的藥物也在不斷涌出，除胰島素外，目前臨床上治療糖尿病的主要藥物還有雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α- 糖苷酶抑制劑等，其作用主要是針對2 型糖尿病發病機制即直接和間接地刺激胰島β細胞分泌及增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗(IR)，但上述藥物要長期保持HbA1C良好控制非常困難。所以尋找一種能同時針對IR和分泌缺陷且不良反應小、安全性高而且又能使血糖保持很好控制的藥物，將是今后糖尿病治療的一個新方向。

胰高血糖素樣肽 -1(GLP-1)和脂聯素正是這種有潛力的2型糖尿病的治療藥物。GLP-1是一種腸促胰素，機體進食后，胃腸內分泌細胞分泌兩種腸促胰素：GLP-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP)，而GLP-1在糖尿病治療領域當中較GIP更有治療價值。GLP-1可增加依賴于葡萄糖的胰島素分泌，促進胰島 β 細胞增生、減少β細胞凋亡[2-3]，在糖尿病治療領域開辟了一個新的思路。除此之外，脂肪組織分泌的脂聯素作為一種保護因子，可以拮抗胰島素抵抗，從而改善糖尿病病程進展，作為治療糖尿病及其并發癥的藥物具有很好的應用前景。現就兩者的臨床研究進展綜述如下。

1 GLP-1概述

1.1GLP-1的特點 GLP-1 是胰高糖素原基因羧基端肽鏈序列的編碼產物，是由遠端回腸及結腸L 細胞分泌的。進食后食物中的碳水化合物和脂肪可以刺激腸 道的L 細胞GLP-1釋放，通過G蛋白耦聯而發揮其生物效應。GLP-1由30個氨基酸組成，其N端為組氨酸，第2位為丙氨酸，C端為甘氨酸。GLP-l在體內半壽期僅1～3 min，進入人體后可被二肽基肽酶 4(DPP-4)迅速降解，此酶分布廣泛，在腎臟、腸道、毛細血管內皮等部位均存在，必須持續給藥，用于治療糖尿病這樣慢性的疾病非常不便，故目前主要研究的臨床藥物為GLP-1受體激動劑和延長內源性GLP-1 活性的藥物DPP-4 抑制劑。

1.2GLP-1 的生理作用

1.2.1促進胰島素的釋放 葡萄糖引起的胰島素分泌受許多通道調節，而GLP-1主要是通過與受體(GLP-1R)結合后，激活細胞內環腺苷酸(cAMP)/蛋白激酶 A(PKA),從而引起胰島β細胞上三磷酸腺苷敏感K+通道關閉，細胞膜隨之去極化，電壓依賴性 Ca2+通道激活、細胞內的 Ca2+濃度升高、內質網的Ca2+釋放而活化鈣調蛋白，同時還加強胞內儲存的Ca2+釋放，進而加強胰島素顆粒的胞吐作用，促進胰島素釋放，研究發現，GLP-1可明顯改善T2DM患者的1相和2相胰島素分泌水平[4]。GLP-1促進胰島素釋放與血糖濃度有關，當血糖濃度小于 4～5 mmol/L，不再有這一作用。

1.2.2促進β細胞增生，抑制β細胞凋亡 糖尿病致病機制的核心是胰島β細胞衰竭。研究發現，GLP-1除能夠促進胰島素釋放之外還能促進胰島細胞的增殖，主要其通過刺激磷脂酰肌醇3激酶基因下游效應因子激活及CAMP/PKA介導的轉錄因子(胰島十二指腸同源異型盒-1)易位，從而促進胰島細胞的生長和再生，另外體外研究顯示，GLP-1還可抑制白細胞介素1誘導的β細胞凋亡，同時對抗低密度脂蛋白對胰島β細胞增殖的抑制作用，從而促進β細胞增殖[4-5]。

1.2.3改善胰高血糖素的異常分泌 越來越多的研究表明，α細胞的病理改變和胰高血糖素的分泌異常也參與2型糖尿病的發病，對胰高血糖素的抑制不足是糖尿病患者餐后血糖的升高的重要原因。研究發現，GLP-1在胰島的α細胞上無 GLP-1 受體表達而主要表達在δ細胞上，其通過促進胰島δ細胞生長抑素分泌并同時促進胰島素的分泌使血漿中胰島素和胰高血糖素濃度的比值顯著增大,而相對的抑制胰高血糖素的作用，從而使血糖水平達到穩定狀態[6]。

1.2.4抑制食欲減緩胃排空 眾所周知，大多數治療糖尿病的藥物都可能導致患者的體質量增加。而GLP-1 可通過多種機制達到降低體質量、改善全身代謝和控制血糖尤其是餐后血糖的療效。GLP-1作為一種神經遞質直接刺激下丘腦飽食中樞，從而增加飽感減少攝食[7]；另外，在攝入碳水化合物和脂肪后可以直接刺激腸道的 GLP-1 釋放，抑制胃腸蠕動，延緩胃排空。研究發現持續皮下注射 GLP-l 可使正常個體50%的胃排空時間由半小時延長至1 h，但是這一功能對 GLP-1 的受體具有依賴性，當受體被剔除后，GLP-1 對長期體質量控制無顯著影響[8]。

1.3GLP-1的不良反應 各種降糖藥物共同存在的不良反應是低血糖。多項研究證實[9]，作為模擬GLP-1的藥物GLP-1 受體激動劑對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖。 GLP-1 受體激動劑最常見的不良反應為胃腸道反應，患者主要表現為惡心、嘔吐和腹瀉，其中惡心發生率居多，而且與GLP-1 受體激動劑的使用劑量有明顯的相關性；另外，Novo Nordisk 公司在美國披露GLP-1受體激動劑存在嚴重的安全性風險[10]，其證據是在對嚙齒類動物研究中發現，GLP-1 受體激動劑可劑量依賴性和用藥持續時間依賴性地誘發甲狀腺C細胞腫瘤，但反對方卻認為，靈長類動物和人的甲狀腺C細胞上極少量表達胰高血糖素樣肽1受體，且極少量存在的受體也屬于無功能性的受體，因此，目前臨床上并未有確鑿證據支持GLP-1 受體激動劑可以導致人類發生甲狀腺 C 細胞癌，但有甲狀腺髓樣癌既往家族史或2型多發性內分泌腫瘤綜合征的患者禁用。

2 脂聯素概況

脂肪組織除了具有儲備能量的功能作用外，尚具有內分泌功能，可以分泌脂聯素、瘦素、內脂素等多種脂肪細胞因子，在調節糖脂代謝方面發揮重要作用。

2.1脂聯素及其受體分子生物學特性 脂聯素是脂肪組織基因表達的特異性蛋白，分子量30 kD，又被稱作Acrp30、apM1、AdipoQ。人類的脂聯素由244個氨基酸組成，脂聯素的功能域為C端脂聯素球狀域，AdipoR1和AdipoR2是脂聯素兩個受體，AdipoR1 表達部位在肌肉組織，與球型脂聯素有高親和力；AdipoR2主要表達在肝臟，與球型脂聯素和全長脂聯素有中度親和力[11]。

2.2脂聯素的生理作用

2.2.1脂聯素拮抗胰島素抵抗的作用 大量研究表明，胰島素抵抗患者與T2DM患者血清脂聯素水平明顯低于正常人群；而且同為T2DM患者，肥胖者血漿脂聯素水平要比非肥胖者顯著降低[12-13]，提示脂聯素水平與肥胖和IR均具有顯著相關性。其發病機制主要是脂聯素通過提高肝臟AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，降低肝臟PEPCK和G-6-PmRNA的表達, 增加葡萄糖攝入，降低肝糖輸出，從而改善糖代謝[14]，所以脂聯素的明顯降低是T2DM的致病因素。研究還發現，在糖尿病前期已經存在胰島素第1時相分泌下降，而且伴有血清脂聯素水平的降低[15]，具有低脂聯素血癥的ApoE-/-小鼠脂代謝相關基因PPARγ的明顯下調，可能與其 IR 的發生和發展密切相關。相反，Okamoto 等[16]和Lin等[17]在糖尿病大鼠的研究顯示，無論增加體內、或體外的脂聯素均有明顯的誘導胰島素分泌的作用。具有低脂聯素血癥的ApoE-/-小鼠脂代謝相關基因 PPARγ 的明顯下調，可能與其 IR 的發生和發展密切相關。

2.2.22脂聯素的抗動脈粥樣硬化作用 如前所述，脂聯素通過抑制ACC的磷酸化和降低丙二酰輔酶A的表達，增加細胞脂肪酸的β氧化，促進脂肪酸的燃燒和消耗，降低血漿三酰甘油水平，從而減輕脂代謝紊亂[18]；另外脂聯素可以抑制細胞間黏附因子與血管內皮黏附因子的表達，使乙酰化的低密度脂蛋白顆粒不能被攝取，而起到延緩動脈粥樣硬化病情進展的作用。

2.3脂聯素實驗室檢測 正是由于脂聯素的水平在糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病的發生、發展有重要意義，故檢測血清脂聯素水平對于了解疾病的進展顯得尤為重要。目前，檢測人血清脂聯素水平的方法主要有酶聯免疫吸附測定法和放射免疫分析法，用這兩種方法測得的脂聯素水平是相似的。因酶聯免疫吸附測定法操作簡便、穩定性及重復性好而在臨床上應用更廣。

3 GLP-1受體激動劑與脂聯素的相關性

綜上所述，脂聯素具有抗高血糖、抗動脈粥樣硬化等作用，參與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化以及糖脂代謝的進程，也可以成為許多病變的預測指標，有利于臨床早期干預治療；研究還證實，人GLP-1同樣具有安全有效降糖，減輕體質量，保護胰島B細胞，延緩糖尿病進展等潛力。大量研究表明，GLP-1受體激動劑能夠直接誘導并促進脂肪細胞中脂聯素的表達與分泌[19]；Esteve等[20]對小鼠的研究發現脂聯素以及GLP-1受體激動劑均可以通過調節GLUT-1的表達從而增加細胞對葡萄糖的攝取，改善糖脂代謝，進而使機體胰島素敏感性增加，從而一定程度上起到降低血糖的作用；研究還發現GLP-1受體激動劑干預后可以顯著增加小鼠脂肪組織脂聯素表達量，阻止脂聯素基因抑制腺病毒小鼠對脂聯素mRNA的抑制作用，進而改善了小鼠糖脂代謝的紊亂，而且明顯緩解了小鼠的IR；劉璠等[21]采用GLP-1受體激動劑-利拉魯肽治療2型糖尿病患者，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6顯著降低及血清脂聯素顯著升高,分析與利拉魯肽顯著抑制T2DM患者體內的炎癥反應，而多種炎癥因子及脂肪細胞因子參與了T2DM及其并發癥的發生、發展等有關。眾所周知，肥胖是T2DM、高血壓及其他心血管疾病的誘發因素，與IR密切相關。肥胖使血清脂聯素水平下降，低脂聯素血癥可導致IR[19]，而服用GLP-1受體激動劑后不但不增加體質量，而且可以使體質量得到明顯減輕，血漿三酰甘油水平也有所降低，血清脂聯素的水平升高，從而T2DM現象得到緩解，表明GLP-1受體激動劑可以一定程度的逆轉低脂聯素血癥小鼠模型的IR。

4 展 望

糖尿病發病率如此之高已成為社會公共健康問題，所以研發一種安全而有效的降糖藥物是目前糖尿病治療領域的重大課題，而GLP-1受體激動劑既可以降糖又具備增加脂聯素水平集多重療效于一身且不良反應小的藥物為糖尿病患者帶來了新的希望，有望成為糖尿病治療的主力軍。

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宋光耀，E-mail: sguangyao2@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.34.042

R587.1

A

1008-8849(2015)34-3874-03

2015-07-30