不同位置中重度腦白質疏松的危險因素研究

陳 春，姚茂元

·論著·

不同位置中重度腦白質疏松的危險因素研究

陳 春，姚茂元

目的 探討不同位置中重度腦白質疏松(LA)的危險因素，以提高對該病的認識。方法 選擇2012年4月—2014年3月在洪澤縣人民醫院神經內科診斷的短暫性腦缺血發作(TIA)或腦梗死患者195例。回顧性性分析患者的臨床資料、顱腦MRI檢查結果，采用Fazekas評分法分別對側腦室旁LA 和半卵圓中心LA 進行嚴重程度分級，采用多因素Logistic回歸分析篩選不同部位中重度LA的危險因素。結果 側腦室旁無或輕度LA患者78例，側腦室旁中重度LA患者117例，不同嚴重程度側腦室旁LA患者年齡、高血壓發生率、卒中史陽性率、顱外血管狹窄率及尿素、肌酐水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；半卵圓中心無或輕度LA患者43例，半卵圓中心中重度LA患者152例，不同嚴重程度半卵圓中心LA患者年齡、高血壓發生率、卒中史陽性率、顱外血管狹窄率及尿素水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高齡、高血壓、顱外血管狹窄是側腦室旁中重度LA的危險因素(P<0.05)；而高齡、高血壓、有卒中史是半卵圓中心中重度LA的危險因素(P<0.05)。結論 中重度側腦室旁LA和半卵圓中心LA具有不同的危險因素，高齡、高血壓是LA最主要的危險因素，而顱外血管狹窄主要影響側腦室旁LA。

腦白質疏松癥；危險因素；側腦室；半卵圓中心；顱外血管狹窄

腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)是Hachinski等[1]于1987年首次提出的一個影像學術語，系指CT圖像上腦室周圍或皮質下區域彌漫性低密度帶或MRI T2加權像上的彌漫性高信號區。LA多與腦梗死相伴發生，其存在增加了卒中的發生風險[2]，但目前對LA的發病機制了解甚少。近年來，歐美地區相關研究表明，大動脈狹窄尤其是顱外動脈狹窄或閉塞與LA的發生關系密切[3]。韓國學者指出，LA與大動脈粥樣硬化性腦梗死(LAA)顯著相關，且顱內動脈狹窄或閉塞(而非顱外動脈狹窄)可以影響LA的嚴重程度[4-5]。國內學者指出，多發性大動脈狹窄增加了LA的發生風險[6]。此外尚有研究認為，中度以上顱外動脈狹窄減少了腦血流量、降低了顱內血管張應力、延緩了顱內小動脈重塑，進而延緩了LA的發生發展[7-9]。目前，動脈狹窄與LA之間的關系尚無統一結論，為此本研究回顧性分析了195例短暫性腦缺血發作(TIA)或腦梗死患者臨床及影像學資料，旨在探討不同位置中重度LA的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年4月—2014年3月在洪澤縣人民醫院神經內科診斷的TIA或腦梗死患者195例，均符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南2010”[10]中的相關診斷標準。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)行顱腦MRI及頭頸部MRA檢查，并具有詳細的實驗室檢查資料。排除標準：(1)顱內出血；(2)顱內占位性病變；(3)精神疾病；(4)腦水腫、顱腦損傷等；(5)一氧化碳中毒、多發性硬化、帕金森病、癡呆等。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 收集所有患者既往史，包括高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、心臟病、卒中等，并于入院次日晨起抽取空腹靜脈血檢測血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)〕、尿素及肌酐水平。

1.2.2 顱腦MRI檢查 所有患者行顱腦MRI檢查，并根據影像學檢查結果判斷是否存在LA。LA定義為腦室周圍或半卵圓中心腦白質區域出現邊緣模糊呈月暈狀的T2WI和FLAIR序列高信號(見圖1)，且在DWI上無明顯高信號，在T1WI上呈等信號或稍低信號。根據FLAIR影像學表現及Fazekas評分判斷側腦室旁和半卵圓中心LA嚴重程度。側腦室旁LA嚴重程度Fazekas評分標準：0分：無信號改變；1分：帽狀或細線樣高信號；2分：光滑的月暈狀信號；3分：不規則的側腦室旁高信號。半卵圓中心LA嚴重程度Fazekas評分標準：0分：無高信號；1分：點狀高信號；2分：有融合傾向的高信號；3分：大面積融合的高信號。Fazekas評分0～1分為無或輕度LA，Fazekas評分2～3分為中重度LA[11-12]。

注：a為T2WI序列，b為FLAIR序列

圖1 顱腦MRI檢查結果

Figure 1 Brain MRI findings

1.2.3 顱內外血管狹窄 采用NASCE標準[13]評估顱外血管狹窄率，采用WASID標準[14]評估顱內血管狹窄率，其中顱外血管狹窄定義為任一頸內動脈、椎動脈、基底動脈顱外段狹窄率≥50%；顱內血管狹窄定義為任一大腦中動脈、前動脈、后動脈及頸內動脈、基底動脈顱內段狹窄率≥50%。

2 結果

2.1 不同位置不同嚴重程度LA患者臨床特征比較 側腦室旁LA：無或輕度LA患者78例，中重度LA患者117例，不同嚴重程度患者年齡、高血壓發生率、卒中史陽性率、顱外血管狹窄率及尿素、肌酐水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；半卵圓中心LA：無或輕度LA患者43例，中重度LA患者152例，不同嚴重程度患者年齡、高血壓發生率、卒中史陽性率、顱外血管狹窄率及尿素水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 不同位置中重度LA危險因素分析 分別以側腦室旁LA和半卵圓中心LA作為因變量(無或輕度LA=0， 中重度LA=1)，將單因素分析結果中P<0.05的變量作為自變量(無高血壓=0，有高血壓=1；無卒中史=0，有卒中史=1；無顱外血管狹窄=0，有顱外血管狹窄=1)進行多因素Logistic逐步回歸分析，結果顯示：高齡、高血壓、顱外血管狹窄是側腦室旁中重度LA的危險因素(P<0.05)，而高齡、高血壓、有卒中史是半卵圓中心中重度LA的危險因素(P<0.05，見表2)。

表1 不同位置不同嚴重程度LA患者臨床特征比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白；*為t值

表2 不同位置中重度LA影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of moderate or severe LA with different lesion locations

因素偏回歸系數標準誤Waldχ2值P值OR(95%CI)側腦室旁LA 高齡0 0680 0334 0950 0431 07(1 00，1 15) 高血壓0 9860 4275 3270 0212 68(1 16，6 21) 卒中史0 5070 3342 3040 1291 66(0 86，3 21) 尿素0 1740 1162 2570 1331 19(0 95，1 49) 肌酐0 0100 0091 2320 2671 01(0 99，1 03) 顱外血管狹窄0 6310 3193 9100 0481 88(1 01，3 53)半卵圓中心LA 高齡0 0950 0425 2460 0221 10(1 01，1 18) 高血壓1 4540 6445 0950 0244 28(1 21，15 13) 卒中史1 1820 3829 5490 0023 26(1 54，6 91) 尿素0 1570 1151 8480 1741 17(0 94，1 45) 顱外血管狹窄0 4190 3821 2020 2731 52(0 72，3 24)

3 討論

隨著影像學技術的發展，LA的檢出率逐步提高，由于LA增加了腦梗死的不良預后風險且與運動障礙、認知下降、抑郁狀態等密切相關，因此受到越來越廣泛的關注。但關于LA的發病機制尚未明確，大多數學者認為LA與腦血管疾病和腦組織血流量有關[15]。目前，關于LA發病機制的主要解釋是慢性腦白質低灌注繼發白質纖維髓鞘脫失,且評估腦組織血流量的研究也支持這種解釋，有關磁共振灌注成像研究表明，發生LA的腦組織血流量較未發生LA的腦組織明顯降低[16]。而頸動脈是腦動脈的上游血管，是腦組織的主要供血血管，因此頸動脈狹窄程度與腦血流灌注直接相關。相關研究表明，頸內動脈狹窄能降低腦組織血流量[17]，而臨床試驗表明，LA患者頸內動脈狹窄再通后可以恢復腦組織灌注，并在一定程度上逆轉LA的嚴重程度[18]。從解剖結構方面觀察，大多數白質的血液供應來源于軟腦膜動脈的長穿支動脈，其呈直角形起源于蛛網膜血管，穿過腦皮質的垂直區域，沿著有髓纖維進入白質區域，又呈直角形發出短支供應腦白質，因此當動脈狹窄導致腦血流灌注下降時，腦白質區則發生較嚴重的缺血缺氧，繼發彌漫性脫髓鞘，進而形成LA[19]。

本研究探討了后循環血管狹窄與LA的關系，這是之前研究所未考慮的方面[20]。本研究結果顯示，側腦室旁和半卵圓中心中重度LA患者顱外血管狹窄率低于無或輕度LA患者，采用多因素Logistic回歸分析排除混雜因素后顯示，顱外血管狹窄主要與側腦室旁中重度LA相關，提示顱外血管狹窄可導致LA嚴重程度加重，尤其是側腦室旁LA。顱外血管狹窄可通過降低全腦血流灌注導致腦白質變性，而全腦血流低灌注對側腦室旁白質的影響最大，主要是由于側腦室旁白質和半卵圓中心白質具有不同的供血模式[21-22]：半卵圓中心白質鄰近大腦皮質，同時由長穿支動脈和跨越白質、相鄰皮質的短穿支動脈供血；而側腦室旁白質的血供來源于室管膜下動脈的脈絡膜動脈或紋狀體動脈的終末分支，與來源于腦表面的血管相互之間的吻合稀疏或缺如，因此腦室周圍3～10 mm范圍內白質是腦動脈供血的分水嶺區，導致側腦室旁白質較半卵圓中心更易出現血流動力學改變，在腦組織長期低灌注情況下，側腦室旁白質更易形成白質疏松。因此，從理論上講，顱外血管狹窄與側腦室旁LA發生的關系更密切，本研究結果也支持這種解釋。

高齡、高血壓是LA發生的獨立危險因素已得到臨床研究證實[23-24]。本研究結果亦顯示，高齡、高血壓與側腦室旁中重度LA和半卵圓中心中重度LA有關。高齡和高血壓可降低患者腦血流灌注：(1)隨著年齡增加，腦血管容易發生動脈粥樣硬化、血管僵硬、延長及扭曲等改變，從而影響腦組織血流量及血流速度，導致腦白質區血流灌注不足；且高齡患者全身或局部血流量容易受多種因素影響。(2)長期高血壓狀態主要影響腦小動脈，小動脈平滑肌被纖維樣或玻璃樣物質替代而發生動脈粥樣硬化，從而導致機體對血流變化的調節反應降低甚至消失，腦血流灌注因過度依賴于血壓變化而導致平均動脈壓稍微改變就會引起腦血流灌注發生明顯變化。因此，高齡、高血壓可能通過降低腦組織血流量，引發相應腦白質發生缺血缺氧性改變，進而發生相應的影像學變化。

大多數學者認為，LA與腦血管疾病的發生關系密切，LA患者較正常人更易發生卒中，LA是腦卒中的一個獨立危險因素[25-26]。本研究結果表明，腦梗死與LA有關，多與半卵圓中心LA相伴發生，但本研究尚未發現LA與腦血管疾病危險因素(如冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史等)有關。本研究基線資料結果表明，肌酐、尿素水平與LA嚴重程度有關，雖然Logistic回歸分析排除了肌酐、尿素作為LA危險因素風險，但腎功能與LA卻有密不可分的關系[27-28]：兩者血管構成有很多相似性，均是終末血管，有自身調節功能，且易受血壓及血流量波動影響；此外有學者指出，腎功能受損患者體內L-精氨酸代謝異常，且一氧化氮合酶抑制劑生成增多，導致體內一氧化氮(NO)水平降低，進而導致血管內皮受損，但這種改變是否增加了LA發生風險，目前尚存在很大爭議，LA與腎功能之間的關系有待于進一步研究證實。

本研究的不足之處為單中心、小樣本、回顧性病例分析研究，在評估血管狹窄與LA嚴重程度時不排除觀察者主觀因素的影響，且MRI檢查不是診斷血管狹窄的金標準。本研究未考慮血管狹窄的具體位置及數目，也未考慮側支循環的代償作用，且缺乏血管狹窄對腦組織血流量影響程度的準確評估。

綜上所述，高齡、高血壓、有卒中史及顱外血管狹窄與LA關系密切。高齡、高血壓是LA最主要的危險因素，而顱外血管狹窄對不同位置LA的影響不同，顱外血管狹窄與LA的關系尚需大規模的基礎與臨床研究進行論證。此外，筆者推測LA的發生可能還與各種原因引起的腦白質血流低灌注有關，因此在臨床檢出LA之后，在運動、認知等障礙出現之前應積極治療和干預引起腦組織血流低灌注的危險因素，以延緩LA的發生發展。

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(本文編輯：謝武英)

Risk Factors of Moderate or Severe Leukoaraiosis in Different Lesion Locations

CHENChun，YAOMao-yuan.People′sHospitalofHongzeCounty，Huaian223100，China

Objective To investigate the risk factors of moderate or severe leukoaraiosis in different lesion locations，to improve the awareness of clinicians.Methods A total of 195 patients with transient ischemic attack or cerebral infarction were selected in the People′s Hospital of Hongze County from April 2012 to March 2014，and their clinical data and brain MRI findings were retrospectively analyzed，Fazekas score was used to judge the severity of periventricular leukoaraiosis and centrumsemioval leukoaraiosis，multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of moderate or severe leukoaraiosis in different lesion locations.Results Out of the 195 patients，78 cases occurred mild periventricular leukoaraiosis or were without periventricular leukoaraiosis(served as A group)，117 cases occurred moderate or severe periventricular leukoaraiosis(served as B group)；43 cases occurred mild centrumsemioval leukoaraiosis or were without centrumsemioval leukoaraiosis(served as C group)，152 cases occurred moderate or severe centrumsemioval leukoaraiosis(served as D group).There were statistically significant differences of age，incidence of hypertension，positive rate of stroke history，extracranial vascular stenosis rate，urea nitrogen and creatinine between groups A and B(P<0.05)；and so were age，incidence of hypertension，positive rate of stroke history，extracranial vascular stenosis rate and urea nitrogen between groups C and D(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that，advanced age，hypertension，extracranial vascular stenosis were risk factors of moderate or severe periventricular leukoaraiosis(P<0.05)，while advanced age，hypertension，positive stroke history were risk factors of moderate or severe centrumsemioval leukoaraiosis(P<0.05).Conclusion The risk factors of moderate or severe periventricular leukoaraiosis and centrumsemioval leukoaraiosis are different，advanced age，hypertension are the main risk factors of leukoaraiosis，while extracranial vascular stenosis mainly affects periventricular leukoaraiosis.

Leukoaraiosis；Risk factors；Lateral ventricles；Centrum semiovale；Extracranial vascular stenosis

223100江蘇省淮安市洪澤縣人民醫院神經內科(陳春)；淮安市第一人民醫院神經內科(姚茂元)

姚茂元，223001江蘇省淮安市第一人民醫院神經內科；E-mail：yaomaoyuan345@163.com

R 364

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.005

2015-03-12；

2015-05-13)

陳春，姚茂元.不同位置中重度腦白質疏松的危險因素研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(5)：017-021.[www.syxnf.net]

Chen C，Yao MY.Risk factors of moderate or severe leukoaraiosis in different lesion locations[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：017-021.