缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積的關系研究

弓 弦

·論著·

缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積的關系研究

弓 弦

目的 探討缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積(MPV)的關系。方法 選取2012年3月—2014年3月在南昌市第三醫院接受治療的缺血性腦卒中患者146例，根據服藥前后血小板聚集率變化分為氯吡格雷敏感組113例和氯吡格雷抵抗組33例。自行設計《腦卒中患者信息收集表》，內容包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高血壓病史、短暫性腦缺血發作(TIA)發生情況、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板計數(PLT)、MPV、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)等。采用多因素Logistic回歸分析和受試者工作特征曲線(ROC曲線)確定MPV與氯吡格雷抵抗的相關性。結果 氯吡格雷抵抗組患者飲酒史、糖尿病病史陽性率及TIA發生率、總膽固醇(TC)高于氯吡格雷敏感組，MPV大于氯吡格雷敏感組，PCT小于氯吡格雷敏感組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，有飲酒史〔OR=2.423，95%CI(1.133，3.968)〕、有TIA〔OR=2.141，95%CI(2.245，3.352)〕、高水平TC〔OR=2.036，95%CI(1.857，3.757)〕及MPV增大〔OR=2.411，95%CI(2.028，2.998)〕是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素(P<0.05)。MPV預測氯吡格雷抵抗的ROC曲線顯示，曲線下面積(AUC)為0.853〔95%CI(0.756，0.950)，P<0.001〕；當MPV=9.394 fl時，MPV預測氯吡格雷抵抗的靈敏度和特異度最佳，分別為84.96%和78.79%。結論 MPV對缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗的預測價值較高，當MPV>9.394 fl時患者發生氯吡格雷抵抗的危險性升高。

腦缺血；血小板平均體積；氯吡格雷

腦卒中是由腦血管破裂出血或血栓形成引起腦部出血性或缺血性損傷而導致的一系列癥狀，是中老年人群高發的一種腦血管疾病[1]。隨著社會的發展，人們生活水平逐漸提高，腦卒中發病率亦呈不斷升高趨勢，已成為一種嚴重威脅人類健康的慢性腦血管疾病。腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中[2]。近年來，研究發現腦卒中患者血小板平均體積(MPV)呈增高趨勢，MPV可以反映血小板活性，對腦卒中的病情、治療效果及預后均具有指示意義[3-4]。目前，氯吡格雷仍是臨床上治療腦卒中的一線藥物，其主要作用機制如下：在機體內，氯吡格雷可與血小板膜表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體迅速結合，抑制纖維蛋白原與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結合，進而抑制血小板聚集、增加腦部血液供應、緩解腦部缺血癥狀[5-6]。由于個體差異部分腦卒中患者出現氯吡格雷抵抗，表現為對該藥物反應差或無反應，而血小板聚集率可在一定程度上反映氯吡格雷的治療效果[7]。目前，臨床上主要通過血常規檢查早期預測氯吡格雷抵抗的發生，以指導臨床用藥。為了探尋氯吡格雷對缺血性腦卒中治療效果的較佳預測指標，本研究分析了缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與MPV的關系，旨在為缺血性腦卒中的臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2014年3月在南昌市第三醫院接受治療的缺血性腦卒中患者146例，其中男95例(65.1%)，女51例(34.9%)；平均年齡(58.2±11.0)歲。入選標準：入選本研究前15 d內未服用氯吡格雷，經ADP(20 μmol/L)檢測氯吡格雷血藥濃度已達到穩態的血小板聚集率。排除標準：(1)伴發惡性腫瘤、重度感染、重要臟器功能不全、自身免疫性疾病、血液系統疾病者；(2)入選本研究前使用抗凝藥物者；(3)出血性腦卒中者。

1.2 觀察指標 自行設計《腦卒中患者信息收集表》，內容包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高血壓病史、短暫性腦缺血發作(TIA)發生情況、空腹血糖(FBG)、血脂、血小板計數(PLT)、MPV、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)等。

1.3 氯吡格雷敏感性評估[7]服用氯吡格雷14 d后，測量ADP作為激動劑的血小板聚集率下降幅度。氯吡格雷給藥后血小板聚集率較基線下降幅度≤10%為氯吡格雷抵抗，血小板聚集率較基線下降幅度>10%為氯吡格雷敏感。將患者按照服藥前后血小板聚集率變化分為氯吡格雷抵抗組33例和氯吡格雷敏感組113例。

2 結果

2.1 兩組患者觀察指標比較 氯吡格雷抵抗組患者飲酒史、糖尿病病史陽性率及TIA發生率、總膽固醇(TC)高于氯吡格雷敏感組，MPV大于氯吡格雷敏感組，PCT小于氯吡格雷敏感組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者年齡、性別、吸煙史和高血壓病史及高血壓病史陽性率、FBG、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、PLT、PDW比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者觀察指標比較

注：TIA=短暫性腦缺血發作，FBG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，PLT=血小板計數，MPV=血小板平均體積，PCT=血小板壓積，PDW=血小板分布寬度；a為χ2值

2.2 兩組患者MPV及其預測氯吡格雷抵抗的ROC曲線 兩組患者MPV的箱式圖見圖1，MPV預測氯吡格雷抵抗的ROC曲線顯示，曲線下面積(AUC)為0.853〔95%CI(0.756，0.950),P<0.001〕。當MPV=9.394 fl時，MPV預測氯吡格雷抵抗的靈敏度和特異度最佳，分別為84.96%和78.79%，見圖2。

圖1 兩組患者MPV比較的箱式圖

圖2 MPV預測氯吡格雷抵抗的ROC曲線

2.3 多因素Logistic回歸分析 將MPV≤9.394 fl界定為MPV縮小，MPV>9.394 fl界定為MPV增大；TC以中位數為界分為高水平TC(>4.92 mmol/L)和低水平TC(≤4.92 mmol/L)。以飲酒史(無=0，有=1)、TIA(無=0，有=1)、TC(低水平TC=0，高水平TC=1)、MPV(MPV縮小=0，MPV增大=1)為自變量，以氯吡格雷抵抗(否=0，是=1)為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示有飲酒史、有TIA、高水平TC及MPV增大是缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，其分別導致氯吡格雷抵抗的危險度升高2.423、2.141、2.036、2.411倍(P<0.05，見表2)。

表2 缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗的多因素Logistic回歸分析

Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of clopidogrel resistance in patients with ischemic stroke

自變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)飲酒史0 8850 094 5690 0072 423(1 133，3 968)TIA0 76130 124 3360 0092 141(2 045，3 352)TC0 71100 174 1090 0172 036(1 857，3 757)MPV0 8800 024 0070 0202 411(2 028，2 998)

3 討論

血小板是哺乳動物血液中的重要組成成分，其在心腦血管疾病發病過程中發揮著重要作用，大量研究表明，血小板是導致急性冠脈綜合征的重要始動因素之一，因此，血小板異常升高被認為是動脈粥樣硬化的重要危險因素之一。腦卒中是目前引起中老年人死亡的重要心血管疾病，其發病率和病死率均呈明顯增高趨勢。缺血性腦卒中是一種閉塞性動脈疾病，大量血小板聚集導致凝血、炎癥、血栓形成是引起血管閉塞的重要機制。因此，抗血小板藥物是治療缺血性腦卒中的代表性治療方案，常用的抗血小板藥物有三類：阿司匹林、血小板受體拮抗劑(如氯吡格雷、噻氯吡啶等)[8]及血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(如阿昔單抗、替羅非班等)。各類藥物均具有優勢，目前已證實阿司匹林及氯吡格雷可以明顯降低心源性休克、心肌梗死發病率[9-11]。

由于個體差異導致氯吡格雷治療缺血性腦卒中時臨床療效產生很大差異，表現為氯吡格雷抵抗或敏感。當發生氯吡格雷抵抗時意味著氯吡格雷治療無效，因此早期發現氯吡格雷抵抗對預防血栓形成和臨床用藥具有重要意義。但如何盡早發現氯吡格雷抵抗是臨床一大難題，有學者認為通過測量血小板聚集情況可以直接評估氯吡格雷抵抗，測量指標包括血小板聚集率、血管舒張劑刺激磷酸蛋白等，但該類指標因實驗室操作復雜、成本較高、花費時間長等缺陷而未得到普遍應用[12-15]。

近年來，有學者發現MPV與血小板聚集率具有良好的相關性。臨床醫生通過血常規檢查可以準確掌握患者MPV變化情況，且血常規檢查成本低、耗時短，因此MPV的應用潛力巨大[16-17]。為了進一步探究缺血性腦卒中患者MPV與氯吡格雷抵抗的關系，本研究納入了146例缺血性腦卒中患者，結果顯示，氯吡格雷抵抗組患者飲酒史、糖尿病病史陽性率及TIA發生率、TC高于氯吡格雷敏感組，MPV大于氯吡格雷敏感組，PCT小于氯吡格雷敏感組，究其原因，有飲酒史、糖尿病病史、TIA是較為傳統的心腦血管疾病的危險因素，可以不同程度地提高腦血管疾病的患病風險，而腦卒中亦是一種典型的心血管疾病。心血管疾病的臨床特點為血壓升高、血脂升高及血糖升高，且3者并存或單發。本研究結果顯示，氯吡格雷抵抗組患者MPV大于氯吡格雷敏感組，MPV是血小板潛在活性標志物，其體積越大越容易形成血栓[18-19]，從而加重缺血性腦卒中病情。因此，MPV作為缺血性腦卒中病情的評估指標，可以反映藥物的臨床治療效果。

本研究繪制的ROC曲線結果顯示，MPV預測氯吡格雷抵抗的AUC為0.853〔95%CI(0.756，0.950)〕；當MPV=9.394 fl時，MPV預測氯吡格雷抵抗的靈敏度和特異度最佳，分別為84.96%和78.79%。提示MPV對氯吡格雷抵抗的診斷價值較高。多因素Logistic回歸分析結果顯示，有飲酒史、TIA、高水平TC及MPV增大是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，可以不同程度地提高氯吡格雷抵抗的危險性。本研究結果進一步提示，MPV預測缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗具有較高的臨床價值，不僅可以降低成本，且可以縮短等待時間。

綜上所述，檢測MPV可以較好地預測缺血性腦卒中患者是否出現氯吡格雷抵抗，當MPV>9.394 fl時患者發生氯吡格雷抵抗的危險性升高。

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(本文編輯：謝武英)

Relationship between Clopidogrel Resistance and Mean Platelet Volume in Ischemic Stroke Patients

GONGXian.DepartmentofNeurology，theThirdHospitalofNanchang，Nanchang330009，China

Objective To explore the relationship between clopidogrel resistance and mean platelet volume(MPV)in ischemic stroke patients.Methods A total of 146 patients with ischemic stroke were selected in the Third Hospital of Nanchang from March 2012 to March 2014，and they were divided into A group(without clopidogrel resistance，n=113)and B group(with clopidogrel resistance，n=33)according to platelet aggregation rate before and after treatment.Self-made Information Collection Table of Stroke Patients was used to collect the patients′information，including age，gender，smoking history，drinking history，diabetes history，incidence of transient ischemic attack(TIA)，fasting blood glucose(FBG)，blood lipid，blood platelet count(PLT)，MPV，thrombocytocrit(PCT)，platelet distribution width(PDW)and so on.Multivariate Logistic regression analysis and ROC curve were used to analyze the relationship between clopidogrel resistance and MPV.Results The positive rates of drinking history and diabetes history，incidence of TIA，total cholesterol(TC)，MPV of B group were statistically significantly higher than those of A group，PCT of B group was statistically significantly lower than that of A group(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that，drinking history〔OR=2.423，95%CI(1.133，3.968)〕，TIA〔OR=2.141，95%CI(2.245，3.352)〕，high-level TC〔OR=2.036，95%CI(1.857，3.757)〕，increased MPV〔OR=2.411，95%CI(2.028，2.998)〕were risk factors of clopidogrel resistance(P<0.05).ROC curve showed that，area under the curve(AUC)of MPV in predicting clopidogrel resistance was 0.853〔95%CI(0.756，0.950)，P<0.001〕，and 9.394 fl was the best critical value，the sensitivity was 84.96%，the specificity was 78.79%.Conclusion MPV has certain predicting value on clopidogrel resistance in ischemic stroke patients，the onset risk of clopidogrel resistance significantly increased when MPV was over 9.394 fl.

Brain ischemia；Mean platelet volume；Clopidogrel

330009 江西省南昌市第三醫院神經內科

弓弦.缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與血小板平均體積的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(6)：27-30.[www.syxnf.net]

R 743.31

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.008

2015-04-12；

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