益脂平膠囊治療高脂血癥有效性及安全性的多中心、隨機對照雙盲研究

靳利利，袁 丁，陳國通，劉紅書，龍衛平，劉 暉，周義杰

·中醫·中西醫結合·

益脂平膠囊治療高脂血癥有效性及安全性的多中心、隨機對照雙盲研究

靳利利，袁 丁，陳國通，劉紅書，龍衛平，劉 暉，周義杰

目的 評價益脂平膠囊治療高脂血癥的有效性和安全性。方法 采用多中心、雙盲(試驗者和受試者)、雙模擬(藥物和安慰劑)、平行對照研究方法，選擇2011年1月—2013年5月于廣東省第二中醫院、福建省中醫藥研究院、桂林市中醫醫院、江門市五邑中醫院、聊城市中醫醫院、清遠市中醫院、湛江市第二中醫醫院就診的高脂血癥患者626例，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，給定種子數、中心數，自動給出隨機數字表，將患者隨機分為試驗組466例和對照組160例。對照組患者給予絞股藍總甙膠囊聯合模擬益脂平膠囊治療，試驗組患者給予模擬絞股藍總甙膠囊聯合益脂平膠囊治療，兩組患者均治療12周。觀察兩組患者綜合療效、血脂控制達標率，治療前后血脂指標〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕變化及不良反應情況。結果 治療組患者綜合療效優于對照組(u=2.101，P=0.036)。兩組患者血脂控制達標率及治療前后TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者均未出現與藥物有關的不良反應。結論 益脂平膠囊治療高脂血癥安全有效，且較絞股藍總甙膠囊綜合療效佳。

高脂血癥；益脂平膠囊；絞股藍總甙膠囊；多中心研究

血脂代謝異常是動脈粥樣硬化形成的主要危險因素之一，亦是導致心腦血管疾病的病理基礎[1-2]，且其并發癥多、危害大。在我國農村及城市，循環系統疾病的發病率及病死率均呈持續上升趨勢[3]。因此，調節異常血脂對預防動脈粥樣硬化和減少心腦血管事件的發生具有重要意義。臨床上主要應用他汀類及貝特類藥物控制血脂，雖取得一定臨床療效，但因該藥不良反應多、血脂控制率低且不能長期服用等缺點，導致臨床應用受限。中醫理論認為高脂血癥主要以脾氣虧虛為本、血瘀痰濁阻絡為標、血脈受損為主要病因病機，并提出以健脾益氣、活血化痰為主要治療原則。益脂平膠囊是在系統回顧中醫及現代醫學對血脂異常認識的基礎上，經反復藥效學、病理生理學試驗研制而成的中藥制劑，其主要有效成分是由黑木耳提取，具有健脾益氣、化痰活血之功效，臨床常用于治療以神疲乏力、少氣懶言、頭暈心悸、胸脘痞悶等為主要臨床表現的高脂血癥(氣虛痰瘀證)。為了獲得益脂平膠囊治療高脂血癥(氣虛痰瘀證)的循證醫學證據，本研究采用隨機、雙盲(試驗者和受試者)、雙模擬(藥物和安慰劑)、陽性藥平行對照、多中心、優效性臨床試驗對照方法，選擇絞股藍總甙膠囊作為對照，以評價益脂平膠囊的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2013年5月于廣東省第二中醫院、福建省中醫藥研究院、桂林市中醫醫院、江門市五邑中醫院、聊城市中醫醫院、清遠市中醫院、湛江市第二中醫醫院就診的高脂血癥患者680例，最后納入研究共626例，采用SAS 6.12 PROC PLAN程序，給定種子數、中心數，自動給出隨機數字表，將患者隨機分為試驗組466例和對照組160例。兩組患者年齡、性別、病程、高脂血癥類型及血脂異常危險程度比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參考中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會制定的“中國成人血脂異常防治指南”推薦的血脂異常臨床分型標準、血脂水平分層標準、血脂異常危險分層標準及血脂異常患者治療后總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的目標值。中醫診斷標準：(1)主癥：①氣促、神疲、乏力；②頭暈心悸、胸脘痞悶；③心前區刺痛。次癥：①自汗、懶言；②頭重如裹、嘔惡痰涎；③肢體麻木。舌象：舌體淡，或舌質紫暗，或有瘀點、瘀斑；苔白、厚膩或白膩。脈象：沉細，或弦滑，或澀。診斷：具備主癥①②③中任兩項中的各1個癥狀，并具備次癥①②③中任兩項的各1個癥狀，結合舌象脈象方可診斷。

1.2.2 納入標準 (1)符合高脂血癥診斷標準；(2)年齡30～70周歲；(3)性別不限；(4)膳食評價總分≤5分；(5)依從性好，遵醫囑、配合治療及檢查等；(6)同意參加本試驗并簽署書面知情同意書。

1.2.3 排除標準 (1)繼發性高脂血癥者；(2)服用影響血脂代謝藥物者；(3)合并嚴重心、腦血管及造血等系統嚴重原發性疾病者；(4)嚴重高血壓、1型糖尿病、2型糖尿病(經降糖藥物治療，空腹血糖仍≥11.0 mmol/L)者；(5)肝腎功能異常〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)≥參考值上限1.5倍，肌酐(Cr)>參考值上限〕者；(6)對本研究所用藥物的已知成分過敏及過敏體質者；(7)惡性腫瘤、長期酗酒、藥物依賴或精神疾病者；(8)妊娠、哺乳期或近期有生育計劃者；(9)研究者判斷不宜參加臨床試驗者；(10)近3個月內參加過或正在參加其他臨床試驗者；(11)依從性差、中途退出、出現嚴重臟器損傷、急危重癥及有傳染病者；(12)納入后發現不符合納入標準者；(13)納入后因各種原因未使用任何試驗藥物者；(14)無任何記錄者。

1.2.4 試驗中止標準 發生嚴重不良反應、中期無效、申辦者要求中止試驗、監督管理總局因某種原因勒令中止試驗。

1.3 治療方法 (1)對照組：絞股藍總甙膠囊(60 mg/粒，生產廠家：安康北醫大制藥股份有限公司，國藥準字Z61020109，生產批號：20100215)，1粒/次，3次/d，口服；聯合模擬益脂平膠囊(生產批號：101001)，3粒/次，3次/d，口服。(2)試驗組：模擬絞股藍總甙膠囊(生產批號：20100901)，1粒/次，3次/d，口服；聯合益脂平膠囊(0.2 g/粒，生產廠家：汕頭經濟特區鮀濱制藥廠，國藥準字Z19990070，生產批號：100901)，3粒/次，3次/d，口服。模擬益脂平膠囊、模擬絞股藍總甙膠囊與益脂平膠囊、絞股藍總甙膠囊顏色、氣味、外觀完全一致而不含其有效成分。兩組患者療程均為12周。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值

1.4 觀察指標 觀察兩組患者綜合療效，血脂控制達標率，治療前后血脂指標〔TC、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕變化及不良反應情況。

1.4.1 綜合療效及血脂控制達標判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]判定綜合療效，其中實驗室各項檢查恢復正常為臨床控制；TC下降≥20%、TG下降≥40%、HDL-C上升≥0.26 mmol/L、TC-HDL-C/HDL-C下降≥20%，達到以上任一項者為顯效；TC下降10%～20%、TG下降20%～40%、HDL-C升高0.10～0.25 mmol/L、TC-HDL-C/HDL-C下降10%～20%，達到以上任一項者為有效；未達到有效標準者為無效。根據中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會制定的“中國成人血脂異常防治指南”[3]判定血脂異常危險程度，低危：TC<6.22 mmol/L，LDL-C<4.14 mmol/L；中危：TC<5.2 mmol/L，LDL-C<3.37 mmol/L；高危：TC<4.14 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L；極高危：TC<3.10 mmol/L，LDL-C<2.07 mmol/L。

1.4.2 安全性分析 觀察治療前后兩組患者空腹血糖、血常規、尿常規、糞常規+隱血試驗、肝腎功能及心電圖變化及治療期間不良事件發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者綜合療效比較 治療組患者綜合療效優于對照組，差異有統計學意義(u=2.101，P=0.036，見表2)。

表2 兩組患者綜合療效比較(例)

Table 2 Comparisom of comprehensive therapeutic effect between the two groups

組別例數臨床控制顯效有效無效對照組160 42 40 3939試驗組46613514212663

2.2 血脂控制達標率 治療后對照組患者血脂控制達標60例，血脂控制達標率為37.50%；試驗組患者血脂控制達標211例，血脂控制達標率為45.28%。兩組患者血脂控制達標率比較，差異無統計學意義(χ2=2.936，P=0.096)。

2.3 兩組患者治療前后血脂指標比較 兩組患者治療前后TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4 安全性分析 兩組患者治療前后空腹血糖、血常規、尿常規、糞常規+隱血試驗、肝腎功能及心電圖均無明顯改變。治療期間試驗組7例患者出現不良事件，不良事件發生率為1.52%；對照組6例患者出現不良事件，不良事件發生率為3.53%，但均與藥物無關。兩組患者不良事件發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.296，P>0.05)，且均未出現嚴重不良事件。

3 討論

高脂血癥是一種人體脂質代謝異常性疾病，亦是發生心腦血管疾病的病理基礎，且嚴重危害人類健康。高脂血癥患者主要采用飲食療法[5]，療效欠佳時方采用降脂藥物治療。目前，常用的降脂藥療效確切但不良反應明顯，如胃腸道反應、肝損傷或肌痛等，且無法有效治療混合型高脂血癥。為此，中藥憑借其療效確切、不良反應少及多部位、多靶點綜合調脂的優勢而成為降脂藥物研究的主要方向。

本研究參照《藥物臨床試驗質量管理規范》和《中藥品種保護指導原則》中對照藥物的選擇原則，選擇已上市的絞股藍總甙膠囊作為對照藥物，該藥主要成分為絞股藍總甙，具有養心健脾、益氣活血、除痰化瘀、降血脂的功效，適用于伴心悸氣促、胸悶肢麻、眩暈頭痛、健忘耳鳴、自汗乏力或脘腹脹滿等心脾氣虛、痰阻瘀血的高脂血癥者。該藥的主要功效與益脂平膠囊相近，且是目前國內臨床療效確切且廣泛應用的降脂中藥，符合公認、有效、可比的原則。

益脂平膠囊由汕頭經濟特區鮀濱制藥廠從藥用和食用膠質真菌──黑木耳中提取有效成分制成的中藥制劑。現代研究發現，黑木耳主要成分黑木耳多糖有廣泛的生理活性及很好的藥用價值，黑木耳具有調節免疫功能、降血脂、抗血栓、抗衰老、抗腫瘤及抗凝等重要藥理作用[6]。在降脂方面，黑木耳多糖可明顯降低進食高脂肪膽固醇飼料小鼠的TC、游離膽固醇、膽固醇酯、TG及β-脂蛋白水平[7-8]。同時，由于黑木耳藥源豐富，價格低廉，栽培技術易掌握，并成功采用現代生物發酵技術制得菌絲體，為深入研究其醫藥價值提供了規模化生產的物質基礎。

表3 兩組患者治療前后血脂指標比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；a為t′值，b為u值，余為t值

本研究采用益脂平膠囊治療高脂血癥，并將絞股藍總甙膠囊作為對照藥物，結果顯示，治療組患者綜合療效優于對照組，但兩組患者在血脂控制達標率、治療前后血脂指標及安全性方面相近，提示益脂平膠囊治療高脂血癥安全有效，且較絞股藍總甙膠囊綜合療效佳，值得臨床推廣。

[1]周筱瓊，于小妹，葉雄偉，等.高脂血癥患者血漿致動脈粥樣硬化指數與血栓形成危險因子的相關性[J].中國動脈硬化雜志，2010，18(10)：799-802.

[2]水黎明.高脂血癥遺傳與環境影響因素分子流行病學研究[D].杭州：浙江大學，2012.

[3]中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(5)：390-419.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002年.

[5]李婷婷，徐東建.高脂血癥的飲食保健[J].中國現代藥物應用，2014，8(24)：209-210.

[6]陳和生，孫振亞.黑木耳多糖的研究進展[J].時珍國醫國藥，2013，14(5)：300.

[7]韓春然，徐麗萍.黑木耳多糖的提取、純化及降血脂作用的研究[J].中國食品學報，2007，7(1)：54-58.

[8]張文婷.黑木耳多糖藥理活性研究[D].長春：吉林農業大學，2012.

(本文編輯：謝武英)

Effectiveness and Safety of Yizhiping Capsules on Hyperlipidemia：A Multi-center，Randomized Controlled Double-blind Trial

JINLi-li，YUANDing，CHENGuo-tong，etal.TheSecondTraditionalChineseMedicineHospitalofGuangdongProvince，Guangzhou510000，China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of yizhiping capsules on hyperlipidemia.Methods From January 2011 to May 2013，based on the principles of multi-center，randomized，double-blind(tester and subjects)，double- dummy，parallel control，a total of 626 hyperlipidemia patients were selected in the Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Guangdong Province，Traditional Chinese Medicine Institute of Fujian，Traditional Chinese Medicine Hospital of Guilin，Wuyi Traditional Chinese Medicine Hospital of Jiangmen，Traditional Chinese Medicine Hospital of Liaocheng，Traditional Chinese Medicine Hospital of Qingyuan，the Second Traditional Chinese Medicine Hospital of Zhanjiang.By SAS 6.12 PROC PLAN software，seed number，center number and random number table were made and the patients were randomly divided into control group(n=160)and test group(n=466).Patients of control group were given gynostemma total glucoside capsules and mimetic yizhiping capsules，while patients of test group were given yizhiping capsules and mimetic gynostemma total glucoside capsules，both groups treated for 12 weeks.Comprehensive therapeutic effect，blood lipid control rate，blood lipid parameter(including TC，TG，LDL-C，HDL-C)before and after treatment ，incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results The comprehensive therapeutic effect of test group was statistically significantly better than that of control group(u=2.101，P=0.036).No statistically significant differences of blood lipid control rate was found between the two groups(P>0.05)；neither of TC，TG，LDL-C，HDL-C before or after treatment between the two groups(P>0.05).No one of the two groups occurred obvious adverse reactions during the treatment.Conclusion Yizhiping capsules is effective and safe in treating hyperlipidemia，which has significantly better comprehensive therapeutic effect than ynostemma total glucoside capsules.

Hyperlipidemias；Yizhiping capsules；Gypenoside capsules；Multicenter studies

510000 廣東省廣州市，廣東省第二中醫院(靳利利，袁丁)；福建省第二人民醫院(陳國通)；聊城市中醫院(劉紅書)；柳州市中醫院(龍衛平)；湛江市中醫院(劉暉)；桂林市中醫院(周義杰)

靳利利，袁丁，陳國通，等.益脂平膠囊治療高脂血癥有效性及安全性的多中心、隨機對照雙盲研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(6)：104-107.[www.syxnf.net]

R 589.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.06.033

2015-02-15；

2015-06-14)

Jin LL，Yuan D，Chen GT，et al.Effectiveness and safety of yizhiping capsules on hyperlipidemia：a multi-center，randomized controlled double-blind trial[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(6)：104-107.