禽蛋糖皮質(zhì)激素對子代生長發(fā)育的程序化影響

于 雷，饒開晴，董傳豪，徐亞歐

(西南民族大學生命科學與技術學院，成都 610041)

禽蛋糖皮質(zhì)激素對子代生長發(fā)育的程序化影響

于 雷，饒開晴*，董傳豪，徐亞歐

(西南民族大學生命科學與技術學院，成都 610041)

禽蛋內(nèi)包含許多源于母體的激素，其中糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GCs)在禽類組織的分化、成熟以及母體代謝程序化中發(fā)揮著重要作用。本文比較了人和哺乳動物與禽類各自GCs在胚胎發(fā)育中的作用，并就GCs對禽類的程序化影響以及可能的表觀遺傳機制進行了綜述。

糖皮質(zhì)激素；禽蛋；母體程序化；表觀遺傳機制

動物的生長發(fā)育受到遺傳和非遺傳因素的雙重影響。就母體效應而言，子代畜禽的某些外貌特征、生理性狀和生產(chǎn)性能都會受其母體直接影響。在禽類中，母雞產(chǎn)蛋后會將胚胎生長發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)沉積在蛋內(nèi)，也會沉積其他的物質(zhì)如抗體、RNA和激素，特別是GCs(禽類主要是皮質(zhì)酮)。此后，母體與胚胎就不再有直接的物質(zhì)交換和信息交流。胚胎在發(fā)育過程對環(huán)境的變化非常敏感，母體為胚胎發(fā)育營造的環(huán)境也十分關鍵。因此，禽類胚胎是研究母體效應的理想模型。同時，在禽類中，雞蛋內(nèi)含有大量的母源激素，這也使雞蛋成為研究激素介導的母體程序化的理想動物模型。

GCs是由腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇激素，它的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal，簡稱HPA)控制。GCs主要包括皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇，在人和豬主要是皮質(zhì)醇，鼠類、鳥類主要是皮質(zhì)酮。對于禽蛋類GCs的研究主要集中在皮質(zhì)酮上。最早是在金絲雀[1]的蛋內(nèi)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮的存在。最近幾年又發(fā)現(xiàn)，日本鵪鶉[2]、歐洲椋鳥[3]、黃腿海鷗[4]、雞蛋[5]內(nèi)也存在皮質(zhì)酮。在哺乳動物上的一些研究表明，產(chǎn)前GCs暴露對成年以后機體的生理和代謝過程有長期的影響，引起心血管、代謝等方面疾病的發(fā)生。在禽類物種上的研究也表明，雞蛋內(nèi)的GCs可作為母體與胚胎信息傳遞的信號，改變胚胎的營養(yǎng)和內(nèi)分泌環(huán)境，程序化影響機體的生長發(fā)育。但目前對由糖皮質(zhì)激素介導的這些影響機制尚不清楚，可能受表觀遺傳修飾的影響。

1 禽類胚胎發(fā)育過程中GCs的作用

1.1 GCs在胚胎發(fā)育中的生成與變化

胚胎的腎上腺皮質(zhì)能夠分泌皮質(zhì)酮。H.Schwabl在剛產(chǎn)出的新鮮蛋內(nèi)檢測出皮質(zhì)酮、睪酮等激素，因為檢測是在胚胎發(fā)育即激素的內(nèi)源性分泌之前，自此證明了蛋內(nèi)存在母源性的皮質(zhì)酮等激素[1]。胚胎發(fā)育的第5天，腦垂體會分泌促腎上腺激素，胚胎會對此激素作出適應性反應，但在此之前胚胎可能會暴露于一系列的母源性激素中。

在雞蛋的形成過程中，類固醇激素主要是沉積在蛋黃內(nèi)[6]。據(jù)報道，雞蛋蛋黃內(nèi)內(nèi)源性皮質(zhì)酮水平為0.8～27.3 ng·g-1[7-8]。研究發(fā)現(xiàn)，雞蛋內(nèi)的皮質(zhì)酮大約80%在蛋黃內(nèi)，而大約20%在蛋清內(nèi)[9]。這是由于在蛋形成過程中，蛋黃的積累發(fā)生在產(chǎn)蛋前的7～12 d[10]，而蛋清的積累是在產(chǎn)蛋前大約6 h[11]。胚胎發(fā)育的初期，腎上腺皮質(zhì)會等量分泌皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇[12]，但到了后期腎上腺主要分泌皮質(zhì)酮[13]。血漿皮質(zhì)酮濃度在孵化過程是不斷變化的，主要會有兩次顯著的增加，這兩次增加分別是在孵化前期和胚胎發(fā)育的第14～16天[14]。HPA軸大約是在孵化的14～16 d建立。皮質(zhì)酮濃度在此階段增加的原因很可能正是腦垂體開始產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素的時期。

由于皮質(zhì)酮會和蛋內(nèi)存在的其它類固醇激素產(chǎn)生交叉反應，皮質(zhì)酮測定時抗體的特異性問題一度令人們質(zhì)疑其檢測的可靠性和精確性。蛋內(nèi)存在的脂類、蛋白質(zhì)等物質(zhì)也會干擾激素同抗體的結(jié)合，但這些物質(zhì)可通過萃取技術去除。近些年，應用特定的酶免疫法測定日本鵪鶉分級卵泡及蛋內(nèi)的皮質(zhì)酮，并且證明了測定的特異性[15]。使用已被驗證同睪酮、孕酮等類固醇激素有非常低交叉反應的皮質(zhì)酮酶免疫測定試劑盒，也可成功檢測出蛋清、蛋黃內(nèi)的皮質(zhì)酮含量[16]。

1.2 GCs在胚胎發(fā)育中的作用

GCs屬于類固醇激素，它是機體維持正常生理功能必不可少的激素。機體內(nèi)源性GCs水平不僅取決于HPA軸的活性，也取決于細胞內(nèi)的GCs代謝酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD 1)、11β-羥基類固醇脫氫酶2(11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 2，11β-HSD 2)和20-羥基類固醇脫氫酶(20-Hydroxysteroid dehydrogenase，20-HSD)的活性。GCs通過結(jié)合類固醇受體家族的糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptors，GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(Mineralocorticoid receptors，MR)完成自身的生理功能。脂溶性的GCs可自由地通過細胞膜，并與胞質(zhì)內(nèi)的高親和力的GR結(jié)合，形成激素-受體復合物，然后向細胞核內(nèi)移動，結(jié)合在靶基因啟動子區(qū)域的激素反應元件以改變基因表達。哺乳動物胚胎發(fā)育過程中，GCs主要是通過胎盤到達胎兒體內(nèi)。禽類雖然沒有像哺乳動物的胎盤結(jié)構(gòu)，卻有類似于哺乳動物胎盤功能的結(jié)構(gòu)(卵黃膜和尿囊膜)。禽類胚胎在發(fā)育期間，胚胎生長所需的大量成分包括GCs等主要是通過卵黃膜和尿囊膜到達雞胚的各個組織。

GCs代謝酶(11β-HSD 1/2和20-HSD)在禽類的大部分組織表達[16]，包括卵黃膜和尿囊膜[17]。其中11β-HSD 1可激活GCs，而11β-HSD 2和20-HSD催化GCs(皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)的迅速失活。11β-HSD 1/2和20-HSD的組織特異性分布模式已在禽類物種建立[16]。 A.A.Ahmed等[16]對慢生長型和快生長型雞的研究顯示，11β-HSD 1、11β-HSD 2 mRNA在肝、腎和小腸高度表達，而在下丘腦和肌肉表達較少。此研究也認為雞胚孵化過程，激活和失活的GCs酶(11β-HSD 1/2)協(xié)調(diào)作用調(diào)節(jié)雞胚的發(fā)育。A.A.Ahmed等后續(xù)的研究顯示皮質(zhì)酮暴露會顯著影響GCs相關代謝酶基因的表達[18]。正常情況下，在禽類的胚胎發(fā)育過程中，胚胎的GCs水平是遠低于母體內(nèi)的水平，這是因為“胎盤”的11β-HSD 2和20-HSD可以通過滅活GCs，保護胚胎免受過量GCs對其發(fā)育的不利影響。雞胚孵化階段，GCs在胎兒組織的分化和成熟上發(fā)揮關鍵作用。正常的GCs環(huán)境有利于胎兒組織的成熟和分化，也能提高肺的成熟和出生后肺表面活性物質(zhì)的合成。此外，GCs在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育上也具有關鍵作用。綜上，筆者猜測雞胚發(fā)育中的GCs代謝酶的活性在GCs對機體的母體程序化上起重要作用。

2 GCs對禽類的程序化影響

GCs程序化影響子代生長、生理和行為等的研究，以前主要集中在哺乳動物上，由于禽類特殊的生理代謝特點，近幾年來越來越多的研究轉(zhuǎn)向禽類。母體程序化在禽類的研究主要是通過向蛋內(nèi)注射GCs，模擬母禽體內(nèi)升高的GCs由母體轉(zhuǎn)移到蛋內(nèi)，從而研究其對子代生理功能、生長發(fā)育等的程序化影響。

2.1 GCs對禽類HPA軸功能的程序化影響

連接個體與環(huán)境最基本的生理系統(tǒng)是HPA軸。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，它可以通過對來自內(nèi)、外環(huán)境的刺激做出直接和間接地反應從而維持機體的動態(tài)平衡。無論是在胚胎發(fā)育期間還是出生以后，HPA軸及其邊緣組織海馬體對糖皮質(zhì)激素的水平異常敏感，且機體在不利的條件下，此軸都會被激活而導致GCs的釋放增加。GCs可以負反饋調(diào)節(jié)HPA軸，從而程序化影響HPA軸的功能。許多研究表明，靈長類[19]、豬[20]、鼠類[21]等物種產(chǎn)前經(jīng)歷應激會修飾子代HPA軸的活性。對于禽類，母禽或雞胚受到應激時，母體或胚胎血液內(nèi)的皮質(zhì)酮水平會升高，雞胚正常發(fā)育的激素環(huán)境也會改變，因此也會影響HPA軸的活性。

雞胚在發(fā)育過程暴露于高水平的GCs條件下，子代HPA軸對應激的反應會改變，其基礎皮質(zhì)酮水平及應激相關的行為也會隨之發(fā)生變化。對哺乳動物的研究發(fā)現(xiàn)，母體應激時對子代HPA軸的影響存在著性別差異，且對雌性后代的影響更大[22]。據(jù)報道，注射過皮質(zhì)酮的雌性日本鵪鶉，蛋內(nèi)皮質(zhì)酮濃度升高，雛雞生長速度變慢，且腎上腺皮質(zhì)對急性應激的反應更強烈[23]。而孵化前蛋內(nèi)注射皮質(zhì)酮的試驗卻顯示其子代的急性應激反應減弱，對新事物的恐懼減小、探索行為增強[24]。在其他鳥類物種的研究也發(fā)現(xiàn)，對應激反應較弱的個體其在新環(huán)境的探索行為和冒險行為都更強[25-26]。這主要是因為GCs增強了HPA軸的負反饋作用[24]。另外，研究發(fā)現(xiàn)生命早期經(jīng)歷應激的大鼠，其對應激的反應較弱是與大腦負反饋區(qū)域包括下丘腦室旁核和海馬體內(nèi)GR的表達增強相關[27]。而禽類物種GCs誘導應激修飾HPA軸的活性是否也是通過影響大腦內(nèi)GR的表達還有待進一步的試驗證明。

2.2 GCs對禽類生長發(fā)育的程序化影響

許多研究表明，人的生命早期(如妊娠期、哺乳期和出生后早期)的一些應激反應是以后常見的心血管和代謝性疾病發(fā)生的重要風險因素。例如母親在妊娠期受到應激，其子代會出現(xiàn)低出生重、體質(zhì)虛弱等現(xiàn)象，且在成年時罹患高血壓、脂代謝紊亂、缺血性心臟病和2型糖尿病等疾病的風險顯著增高。許多在哺乳動物上的研究也顯示，產(chǎn)前應激會對機體造成一系列的短期和長期影響，如低出生重、低生長速率、免疫功能降低等[28-30]。這表明機體在關鍵時期的環(huán)境對機體日后的生長發(fā)育及健康狀況都會有持續(xù)性的影響。

雞胚孵化過程中，由于雞胚血漿和羊水中的GCs水平在不斷變化[31]，故不同劑量GCs處理不同胚齡雞胚時，GCs對機體的生長發(fā)育及物質(zhì)代謝狀況的影響效果是不同的[32]。對羅曼褐殼蛋雞的研究發(fā)現(xiàn)，入孵前種蛋內(nèi)注射皮質(zhì)酮會增加胚胎的死亡率及雛雞日后骨骼的波動性不對稱[33]。最近的研究又發(fā)現(xiàn)蛋內(nèi)注射皮質(zhì)酮會顯著降低子代的生長速度，增加緊張不動性持續(xù)時間，且會程序化影響母雞的卵巢功能，抑制成年母雞的產(chǎn)蛋性能。對日本鵪鶉的研究發(fā)現(xiàn)，人為操控母禽體內(nèi)的睪酮、17β-雌二醇、皮質(zhì)酮水平，只有皮質(zhì)酮會影響子代的性別比例[34]。此研究提示可以通過控制母禽或種蛋內(nèi)的GCs水平得到需要的性別后代。另外GCs處理雞胚會顯著縮短或延長雛雞的出雛時間，降低出雛重[35-36]。L.S.Hayward等[23]研究還發(fā)現(xiàn)，母體GCs可能會改變機體成年后的表型。

以上這些結(jié)果表明，產(chǎn)蛋禽或胚胎期發(fā)育的蛋在受到外源GCs的刺激后，會對禽類的生長發(fā)育、代謝以及表型等產(chǎn)生顯著影響，而這些很可能是因為蛋內(nèi)GCs增多造成的。

3 GCs程序化的表觀遺傳機制

傳統(tǒng)的遺傳學認為只有DNA一級結(jié)構(gòu)的改變才會引起子代表型、生長性能等的劇烈變化。而表觀遺傳學認為在不改變DNA序列的條件下可通過影響DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA調(diào)控來控制基因的表達。機體在一些關鍵的發(fā)育階段(胚胎期、哺乳期和出生后早期)，表觀遺傳的變化可能受其生長發(fā)育的環(huán)境影響，從而程序化影響子代的一系列性狀。

許多參與糖皮質(zhì)激素通路的基因已被證明是通過表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)的。人類流行病學上的研究表明，早期的生活環(huán)境可以引起人類表觀遺傳性狀的改變，而這種變化可能會伴隨人的一生。例如，與未遭受饑荒困擾的同性兄弟姐妹相比，60年后，產(chǎn)前遭受饑荒的個體其母系印記基因胰島素生長因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF 2)的DNA甲基化水平更低[37]。也有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后期產(chǎn)婦抑郁或焦慮，新生兒臍帶血GR的甲基化水平以及唾液皮質(zhì)醇對應激反應都會增加[38]。另外，從自殺者腦部采取的海馬組織的研究表明，童年時遭受虐待的個體是與GR啟動子的DNA甲基化增加及GR mRNA表達減少相關[39]。在動物上的一些研究也發(fā)現(xiàn)，早期生活經(jīng)歷會影響大鼠GR啟動子的DNA甲基化和組蛋白乙酰化，從而影響神經(jīng)生長因子1-A結(jié)合[40]。大鼠早期生活應激會導致室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin-releasing Hormone，CRH)和精氨酸加壓素(Argininevasopressin，AVP)表達增加，這與AVP啟動子處DNA甲基化減少相關[41]。

關于禽類GCs程序化的表觀遺傳機制的相關研究甚少。S.Wang等[42]研究發(fā)現(xiàn)緊張不動性持續(xù)時間短(Short tonic immobility duration，STI)的肉雞下丘腦GR蛋白表達水平顯著高于緊張不動性持續(xù)時間長(Long tonic immobility duration，LTI)的肉雞，這與非編碼RNA的調(diào)控有關。最近在禽類的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期皮質(zhì)酮暴露會通過改變下丘腦GR、CRH基因啟動子的DNA甲基化水平及通過改變與表觀遺傳機制相關的中樞5-羥色胺能系統(tǒng)相關基因的表達，從而影響雞的爭斗行為[18]。

4 小 結(jié)

研究表明，雞蛋內(nèi)的成分特別是GCs，會對胚胎的生長發(fā)育和子代的表型、行為等產(chǎn)生程序化的影響，而這些影響極有可能會伴隨雞的整個生長發(fā)育歷程。近年來，禽蛋內(nèi)激素對子代程序化影響的研究比較多，但關于不同品種蛋內(nèi)激素比較的報道卻很少。同時，有關蛋內(nèi)激素的研究也主要在野生鳥類，在家禽方面的研究相對較少。另外，關于母體內(nèi)激素是如何沉積到蛋內(nèi)以及蛋內(nèi)激素對子代程序化影響的內(nèi)在機制也尚不清楚。因此，未來的研究應更多集中在對家禽蛋內(nèi)激素的沉積、GCs對子代的程序化影響及表觀遺傳機制在母體程序化中的作用，以期為禽類的開發(fā)利用及健康生長提供更堅實的理論基礎。

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(編輯 程金華)

Programming Effects of Glucocorticoids in Eggs on the Growth of Offspring

YU Lei，RAO Kai-qing*，DONG Chuan-hao，XU Ya-ou

(CollegeofLifeScienceandTechnology，SouthwestUniversityforNationalities，Chengdu610041，China)

Avian eggs contain a variety of hormones of maternal origin.Glucocorticoids (GCs) are known to play critical roles in tissue differentiation，maturation and maternal programming in birds.In this paper，the role of glucocorticoids in embryonic development between human，mammals and avians are compared.The programming effects of glucocorticoids in avian and the research of possible epigenetic mechanisms are also reviewed and summarized.

glucocorticoids；avian eggs；maternal programming；epigenetic mechanisms

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.02.002

2014-08-15

四川省科技項目應用基礎項目(2013JY0044)；西南民族大學研究生學位點建設項目(2014XWD-S0906)

于 雷(1988-)，女，山東平度人，碩士生，主要從事動物生長調(diào)控研究，E-mail:fdyxzcyl@163.com

*通信作者：饒開晴，副教授，E-mail:wkxwzz6@163.com

S831.1

A

0366-6964(2015)02-0186-06