非瓣膜性心房顫動患者新型口服抗凝藥物研究進展

宋鑫宇綜述，唐惠芳審校（南華大學附屬第一醫院，湖南衡陽421001）

非瓣膜性心房顫動患者新型口服抗凝藥物研究進展

宋鑫宇綜述，唐惠芳審校
（南華大學附屬第一醫院，湖南衡陽421001）

心臟瓣膜； 心房顫動； 抗凝藥； 投藥，口服； 抗凝血酶類； Xa因子抑制劑； 綜述

心房顫動（簡稱房顫）是臨床常見的持續性心律失常之一。房顫最嚴重的后果是栓子脫落導致腦卒中，因此對于房顫患者治療關鍵在于預防腦卒中的發生[1]。經現有的風險評估，房顫患者長期應用口服抗凝藥物可降低卒中或系統性栓塞的風險[2]。因華法林研究證據較充分，目前臨床應用較為普遍，但因其存在一些不足，例如劑量個體差異大及頻繁監測凝血指標等，限制了華法林的應用[3-4]。新型口服抗凝藥物彌補了華法林的缺點，經近期大規模臨床研究證實其在非瓣膜性房顫患者中獲得更好效果[5-8]。本綜述簡要敘述口服抗凝藥物的作用機制及幾種新型口服抗凝藥物的臨床應用研究進展。

1 傳統抗凝藥物

在過去的60年中，維生素K拮抗劑（例如華法林）是唯一應用于臨床的口服抗凝藥物[9]。華法林屬香豆素類抗凝劑，在體內通過對抗維生素K從而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成來發揮抗凝作用。SPAF-Ⅰ、SPAF-Ⅱ、SPINAF、BAATAF、CAFA和AFASAK試驗[10]表明，與安慰劑組或阿司匹林組相比，華法林明顯降低房顫患者卒中發生的危險。ACTIVE試驗[11]研究了華法林與阿司匹林加氯吡格雷的聯合治療方案治療效果，總的來說，華法林可降低房顫患者卒中風險。但是，在臨床應用過程中，華法林仍然存在挑戰。因國際標準化比值（INR）達標范圍（2.0～3.0）太窄，難以控制（即便INR控制達標也仍然會有血栓栓塞和出血事件的發生）；通過頻繁凝血指標檢測來調整劑量；個體差異及食物、藥物相互作用較多；連續的臨床監督及患者教育等[3-4]。最新的薈萃分析表明，具有某些臨床特征的房顫患者在口服華法林抗凝治療時相較于普通患者風險更高，這些臨床特征包括：年齡較大、女性、既往卒中/血栓栓塞史、藥物初次使用等[12]。

2 新型口服抗凝藥物

新型口服抗凝藥物因其口服吸收快、無須進行常規凝血指標監測、藥物及食物相互作用較小等優勢，近年來逐漸成為研究的熱點。

2.1 直接凝血酶抑制劑 其抗凝作用機制為直接與凝血酶的活性位點結合。分為二價抑制劑和一價抑制劑，目前口服制劑多為一價抑制劑。一價抑制劑主要包括阿加曲班、希美加群和達比加群酯等。阿加曲班臨床主要應用于急性冠狀動脈綜合征的治療；希美加群是在達比加群之前研究最多的新型口服抗凝藥物，但因其肝毒性較大，于2006年被終止使用；AZD0837[13]因肝毒性較小，關于其對非瓣膜性房顫患者卒中預防的研究正在進行，最有希望成為接替希美加群的藥物。目前非瓣膜性房顫患者抗凝治療的一價抑制劑為達比加群酯。

達比加群酯用于非瓣膜性房顫患者卒中預防的臨床研究數據來源于RE-LY試驗[5]。該研究入選18 113例非瓣膜性房顫患者，采用雙盲分析的方法隨機分為三組：達比加群酯110 mg（每天2次）組、150 mg（每天2次）組及華法林（INR 2.0～3.0）組。經過2年初步的隨訪追蹤，達比加群酯150 mg組預防卒中療效較好，剩余兩組間比較，差異無統計學意義（RR=0.91，P=0.34）。RE-LY試驗的拓展試驗（RELY-ABLE試驗）[14]證實，達比加群酯的有效性一直到28個月，超過原有RE-LY試驗的隨訪期，并且在110 mg組有相對較低的出血風險（相較于150 mg組）。值得注意的是，RE-LY試驗的初步結果顯示，心肌缺血事件發生的潛在風險增加，隨后的達比加群酯試驗的薈萃分析[15]證實這種疾病狀態的關聯，但其中具體的機制尚待研究。到目前為止，達比加群酯服用者的隊列觀測研究證實其安全性和有效性與RE-LY試驗一致[16-18]。2010年，達比加群酯成為維生素K拮抗劑的替代藥品，被食品藥品監督管理局（FDA）批準用于非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中的預防。2013年，達比加群酯在我國獲批。針對達比加群酯對于非瓣膜性房顫患者卒中的預防，我國專家給出了具體建議[19]，建議指出，對于卒中風險評估（CHADS2）大于或等于1分的非瓣膜性房顫患者卒中或血栓栓塞的預防均可選用達比加群酯。其中150mg（每天2次）適用于大部分房顫患者，對于房顫出血評分系統（HAS_BLED）出血評分大于或等于3分的患者推薦110mg（每天2次）。對于年齡大于或等于75歲、中度腎功能不全（肌酐清除率30～50 mL/min）的患者推薦使用小劑量達比加群酯，重度腎功能不全（肌酐清除率小于30 mL/min）則為使用禁忌證。對于圍術期患者應根據其腎功能、手術大小及出血風險決定停藥時間。

2.2 Xa因子抑制劑 Xa因子在凝血級聯系統中處于中心位置，其作用是將凝血酶原轉化為凝血酶。Xa因子抑制劑與其結合抑制凝血酶的產生而發揮抗凝作用。目前對于非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中預防使用臨床證據較充分的藥物是利伐沙班和阿哌沙班。

2.2.1 利伐沙班 非瓣膜性房顫患者口服利伐沙班用于卒中預防的研究證據來源于ROCKET AFⅢ期臨床試驗[6，20-21]。該試驗采用雙盲、隨機、臨床終點事件驅動設計，納入14 246例非瓣膜性房顫患者，包括卒中中危至高危風險患者（CHADS2平均評分3.5分；55%既往有卒中或短暫性腦缺血發作）。給予華法林（INR 2.0～3.0）與利伐沙班20 mg。研究結果顯示，利伐沙班用于卒中預防并未優于華法林（14.9%vs.14.5%，P＞0.05）。兩組間總的出血風險相當，但是利伐沙班組腦出血風險明顯降低（HR=0.67，P＜0.05），胃腸道出血風險較常見（3.15%vs. 2.16%，P＜0.01）。在分析ROCKET AF數據時注意，接受華法林抗凝治療的房顫患者的有效藥物濃度是低于其他抗凝治療隨機試驗的[22-23]。然而，在有效藥物濃度范圍內，不論藥物濃度的高低，利伐沙班的治療效果是一致的。其次，在試驗結束時利伐沙班的強制停藥導致卒中數量增加。卒中事件的增加歸因于過渡到華法林治療的延遲[24-25]。基于以上研究，不論曾經使用的抗凝藥物是哪一種，應特別注意從短效抗凝藥物到華法林的過渡[26]。2011年，利伐沙班成為第1個被FDA批準用于非瓣膜性房顫患者卒中預防的口服Xa因子抑制劑。2013年，我國專家組對于利伐沙班臨床應用給出建議[27]，建議指出，對于CHADS2大于或等于1分且無抗凝治療禁忌的非瓣膜性房顫患者推薦利伐沙班20 mg，每天1次；對肌酐清除率30～49 mL/min的患者推薦15 mg，每天1次；對于肌酐清除率15～29 mL/min的患者，治療應慎重；肌酐清除率小于15 mL/min不推薦應用。對于HAS_ BLED出血評分大于或等于3分的患者推薦15 mg，每天1次。應當注意，對于年齡大于或等于75歲的老年人用藥應定期監測腎功能。對于圍術期患者一般建議停藥24 h后進行手術操作。對于操作小、出血風險低的手術也可不停藥。

2.2.2 阿哌沙班 阿哌沙班用于非瓣膜性房顫卒中預防的研究證據來源于2個大型Ⅲ期臨床試驗：AVERROES試驗[7]和ARISTOTLE試驗[28]。

AVERROES試驗共納入5 599例被認為不適用于華法林治療的非瓣膜性房顫患者（40%之前曾服用華法林），隨機盲目分為阿司匹林與阿哌沙班5 mg，每天2次。不使用華法林的原因包括：執行INR測試難（43%）；不能維持適當的INR治療范圍（42%）；腦卒中中度風險（CHADS2評分1分，21%）和拒絕接受華法林（37%）。試驗過早停止，并在隨后1年的隨訪中，阿哌沙班預防卒中與系統性栓塞有顯著的收益（1.6%vs.3.7%，P＜0.01），兩組間出血風險均較低。

ARISTOTLE試驗共納入18 201例非瓣膜性房顫患者，隨機雙盲分為華法林（INR 2.0～3.0）與阿哌沙班5 mg，每天2次。但應指出的是，以下危險因素中至少有其中2例患者接受的劑量為2.5 mg，每天2次。危險因素包括：年齡大于或等于80歲，體質量小于或等于60kg和血肌酐大于或等于1.5 mg/dL（1 mg/dL=88.4 μmol/L）。經平均1.8年的隨訪追蹤，結果顯示，與華法林相比，阿哌沙班在預防卒中與系統性栓塞發生方面較有優勢，并且主要出血風險較低。此外，ARISTOTLE試驗是有關于新型抗凝藥物顯著降低死亡率的唯一研究。2012年，阿哌沙班成為第2個Xa因子抑制劑被FDA批準用于非瓣膜性房顫患者。目前，國內尚未出臺阿哌沙班對于非瓣膜性房顫患者卒中預防的具體專家建議。

2.2.3 依度沙班 目前關于依度沙班非瓣膜性房顫卒中預防的研究數據主要來源于ENGAGE AF-TIMI 48試驗[8]。該試驗是一項隨機雙盲試驗，共納入21 105例非瓣膜性房顫患者（卒中風險為中到高危），平均分為三組：華法林（INR 2.0～3.0）；依度沙班30 mg或60 mg，每天1次。研究結果顯示，三組間卒中或系統性栓塞無明顯差異；但與華法林相比，小劑量依度沙班組缺血性腦卒中風險明顯增加；2種劑量的依度沙班主要出血風險都較低；與大劑量依度沙班相比，小劑量依度沙班死亡率更低。

綜上所述，在預防卒中發生無明顯差異的情況下，大劑量依度沙班因其出血風險較低，療效優于華法林；小劑量出血風險最低。根據以上研究數據，食品藥品監督管理小組支持依度沙班用于房顫患者卒中的預防，但尚未做出明確的標準[29]。

3 小結與展望

與華法林相比，新型口服抗凝藥物未明顯降低非瓣膜性房顫患者卒中或血栓栓塞事件的發生，但其無須進行常規凝血指標監測，藥物相互作用較少，出血風險更低，還能降低死亡率。2014年，美國房顫管理指南更新，指南建議，對于既往有腦卒中/短暫性腦缺血發作病史或CHA2S2-VASc評分大于或等于2分的非瓣膜性房顫患者，Ⅰ類推薦應用新型口服抗凝藥物治療[30]。新型口服抗凝藥物正悄然改變房顫卒中預防的傳統時代，為臨床抗凝治療開啟了新的篇章，但仍存在不足之處。例如，現有的技術難以監測這些藥物的抗凝效果；由于這些藥物上市時間短，仍需要加強上市后的安全性監測，并積累相應的臨床應用經驗；目前針對新型口服抗凝藥物的特異拮抗劑仍處于臨床研究階段，對于用藥過量或出血并發癥的處理仍較棘手；目前指南并未指出優先或更傾向于哪種抗凝藥物，臨床應用仍需謹慎探索。

[1]McGrath ER，Kapral MK，Fang J，et al.Association of atrial fibrillation with mortality and disability after ischemic stroke[J].Neurology，2013，81（9）：825-832.

[2]Hart RG，Pearce LA，Aguilar MI.Meta-analysis：antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med，2007，146（12）：857-867.

[3]Hu D，Sun Y.Epidemiology，risk factors for stroke，and management of atrial fibrillation in China[J].J Am Coil Cardiol，2008，52（10）：865-868.

[4]Society of Cardiology，Chinese Medical Association.Retrospective investigation of hospitalized patients with atrial fibrillation in mainland China[J]. Chin Med J（Engl），2004，117（12）：1763-1767.

[5]Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361（12）：1139-1151.

[6]Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365（10）：883-891.

[7]Connolly SJ，Eikelboom J，Joyner C，et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，364（9）：806-817.

[8]Giugliano RP，Ruff CT，Braunwald E，et al.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2013，369（22）：2093-2104.

[9]Gómez-Outes A，Suárez-Gea ML，Calvo-Rojas G，et al.Discovery ofanticoagulant drugs：a historical perspective[J].Curr Drug Discov Technol，2012，9（2）：83-104.

[10]Steinberg BA，Piccini JP.Anticoagulation in atrial fibrillation[J].BMJ，2014，348（8）：584.

[11]ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators，Connolly S，Pogue J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for pre vention of Vascular Events（ACTIVE W）：a randomised controlled trial[J]. Lancet，2006，367（9526）：1903-1912.

[12]Albertsen IE，Rasmussen LH，Overvad TF，et al.Risk of stroke or systemic embolism in atrial fibrillation patients treatedwith warfarin a systematic review and meta-analysis[J].Stroke，2013，44（5）：1329-1336.

[13]Lip GY，Rasmussen LH，Olsson SB，et al.Oral direct thrombin inhibitor AZD0837 for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation：a randomized dose-guiding，safety，and tolerability study of four doses of AZD0837 vs.vitamin K antagonists[J]. Eur Heart J，2009，30（23）：2897-2907.

[14]Connolly SJ，Wallentin L，Ezekowitz MD，et al.The long-term multicenter observational study of dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation（RELY-ABLE）study[J].Circulation，2013，128（3）：237-243.

[15]Uchino K，Hernandez AV.Dabigatran association with higher risk of acute coronary events：meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials[J].Arch Intern Med，2012，172（5）：397-402.

[16]Larsen TB，Rasmussen LH，Skjoth F，et al.Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in“real-world”patients with atrial fibrillation：a prospective nationwide cohort study[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（22）：2264-2273.

[17]Southworth MR，Reichman ME，Unger EF.Dabigatran and postmarketing reports of bleeding[J].N Engl J Med，2013，368（14）：1272-1274.

[18]Sorensen R，Gislason G，Torp-Pedersen C，et al.Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011：a nationwide study[J].BMJ Open，2013，34（12）：809.

[19]中華心血管病雜志編輯委員會血栓栓塞防治循證工作組.達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議[J].中華心血管病雜志，2014，42（3）：188-192.

[20]ROCKET AF Study Investigators.Rivaroxaban-once daily，oral，direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for preventionof stroke and embolism trial in atrial fibrillation：rationale and design of the ROCKET AF study[J].Am Heart J，2010，159（3）：340-347.

[21]Fox KA，Piccini JP，Wojdyla D，et al.Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation and moderate renal impairment[J].Eur Heart J，2011，32（19）：2387-2394.

[22]Connolly SJ，Pogue J，Eikelboom J，et al.Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range[J].Circulation，2008，118（20）：2029-2037.

[23]Morgan CL，McEwan P，Tukiendorf A，et al.Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation：observing outcomes associated with varying levels of INR control[J].Thromb Res，2009，124（1）：37-41.

[24]Patel MR，Hellkamp AS，Lokhnygina Y，et al.Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation：analysis from the ROCKET AF trial（Rivaroxaban Once-Daily，Oral，Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation）[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（6）：651-658.

[25]Mahaffey KW，Hellkamp AS，Patel MR，et al.End of study transition from study drug to open-label vitamin K antagonist therapy：the ROCKET AF experience[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2013，6（4）：470-478.

[26]Lopes RD，Garcia DA，Wojdyla D，et al.Use of apixaban and warfarin in patients undergoing invasive procedures：insights from Aristotle[J].Can J Cardiol，2013，29（10）：S232-233.

[27]利伐沙班臨床應用中國專家組.2013利伐沙班臨床應用中國專家建議非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊[J].中華內科雜志，2013，52（10）: 897-902.

[28]Granger CB，Alexander JH，McMurray JJ，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365（11）：981-992.

[29]Michael O′Riordan.FDA advisory panel votes 9 to 1 in favor of edoxaban for stroke prevention in AF patients[OL].（2014-10-30）[2014-11-02]. http：//www.medscape.com/viewarticle/834164#vp.2.

[30]January CT，Wann LS，Alpert JS，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol，2014，64（21）：e1-76.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.08.017

：A

：1009-5519（2015）08-1167-04

2014-12-25）

宋鑫宇（1990-），女，山東聊城人，在讀碩士研究生，主要從事心血管疾病的研究；E-mail：576099935@qq.com。