LCZ696治療心力衰竭的研究進展

徐夢林綜述，黃 晶審校

（重慶醫科大學附屬第二醫院心內科，重慶400010）

LCZ696治療心力衰竭的研究進展

徐夢林綜述，黃 晶審校

（重慶醫科大學附屬第二醫院心內科，重慶400010）

心力衰竭； 血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑； 腦啡肽酶； LCZ696； 綜述

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴重和終末階段，發病率和致死率高，預后不良，是目前嚴重威脅人類健康的疾病之一。心力衰竭是由于各種病因引起心室充盈和射血功能受損，最后導致心室泵血功能低下的疾病。我國部分地區42家醫院對10 714例心力衰竭住院患者進行回顧性調查發現，心力衰竭的病因中，冠心病所占比例逐年上升，居各種病因之首，其次為高血壓，風濕性心臟瓣膜病所占比例則下降。心力衰竭的主要死亡原因依次為：左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[1]。目前心力衰竭的治療主要依靠藥物，包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類等藥物，以及心臟再同步化治療（CRT）、植入型心律轉復除顫器（ICD）等非藥物治療，這些治療手段都使得心力衰竭的預后有了明顯的改善，但總體而言，心力衰竭的致死率仍居高不下。10多年來，對于慢性心力衰竭的治療幾乎無進展，對于心力衰竭的研究及新藥的研發仍是心血管領域發展的一大挑戰。隨著對心力衰竭發病機制的研究，目前認為，RAAS的過度激活是心力衰竭的主要病理生理之一，RAAS抑制劑被普遍認為是藥物治療心力衰竭的基石[2-4]。ValHeFT和CHARM實驗表明，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）是血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）合適的替代藥物，并且有些試驗表明，心力衰竭患者聯合應用ACEI與ARB優于單獨使用其中任意一種[5-8]，另一個阻斷RAAS的途徑是抑制利鈉肽的降解，利鈉肽能抑制RAAS活性，也具有抗增殖和抗心肌肥厚的作用[9]，并且能夠降低血漿腎素水平，同時也可抑制血管緊張素Ⅱ受體刺激醛固酮釋放作用[10]。

腦啡肽酶是一種中性內肽酶，能夠降解包括利鈉肽、緩激肽在內的多種內源性血管活性肽，也能降低腎上腺髓質素水平[11-13]，腦啡肽酶抑制劑則能夠提高這些物質的水平，以對抗血管收縮、鈉潴留及神經內分泌系統過度激活。LCZ696是第1個血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI），可分別抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶，進而抑制RAAS。從目前研究來看，LCZ696可能為心力衰竭的治療帶來一場革命，有效改善心力衰竭患者的臨床癥狀及預后。本文就LCZ696的藥理學、藥物效應動力學（藥效學）及藥物代謝動力學（藥代學），對于其目前治療心力衰竭的研究及安全性幾個方面進行綜述。

1 LCZ696 的藥效學

LCZ696是第1個ARNI，是由ARB纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體AHU377按1∶1的摩爾比組成[14]，分子式為C288H330N36O48Na18·15H2O，通過抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶達到抑制RAAS的目的，從而治療心力衰竭。其中腦啡肽酶抑制劑通過抑制心房利鈉肽（ANP）的降解提高循環中ANP水平。ANP能夠與A型鈉尿肽受體（NPR-A）結合，激活鳥苷酸環化酶，促進細胞內環磷酸鳥苷（cGMP）水平的升高，從而發揮擴張血管、促進腎臟排鈉排水、抑制RAAS、抑制血管內皮素等生物學作用[15]。在藥效學研究中 LCZ696被證實能夠提高 ANP和cGMP的水平[14]。RAAS抑制劑（ACEI、ARB）通過抑制RAAS達到擴張血管、促成尿鈉排泄、降低交感神經活性等作用，其中ARB通過阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結合而抑制血管緊張素Ⅱ的作用而減輕RAAS的活性，從而發揮治療心力衰竭的作用。LCZ696能夠從上述兩方面雙重抑制RAAS對治療心力衰竭發揮更好的療效。

2 LCZ696 的藥代學

LCZ696由頡沙坦和AHU377組成。在人體內，有11%的纈沙坦轉變成無生物學活性的代謝物（M1），主要通過糞便排出（86±5%）[16]。AHU377在體內進一步代謝成LBQ657，后者是具有活性的腦啡肽酶抑制劑[17]。在以狗為實驗對象的動物實驗中，口服LCZ696與服用等量的纈沙坦及AHU377相比，血液內達最高濃度的時間（tmax）要更早，分別為服藥后 1.3 h和 4.0 h[14]，纈沙坦血藥峰濃度（Cmax），前者為后者的3倍，而兩組LBQ657相差無幾。這些研究結果表明，就纈沙坦的生物學效應而言，LCZ696要優于單獨予以纈沙坦和AHU377[14]。在人體中，纈沙坦（tmax1.7～2.2 h）和 AHU377（tmax0.5～1.1 h）能被快速吸收。當AHU377的tmax達到1.9～3.5 h時，能快速轉變成LBQ657。具有生物學活性的纈沙坦和LBQ657的半衰期分別為8.9～16.6、9.9～11.1 h。

3 臨床試驗

PARAMOUNT[18]是一項多中心、隨機雙盲對照的Ⅱ期臨床試驗，旨在對LCZ696及纈沙坦用于射血分數保留型心力衰竭（HF-PEF）患者的藥效、安全性及耐受性等方面進行比較。共有301例HF-PEF患者參加了此項研究，這些入選的患者心功能分級為NHYAⅡ～Ⅲ級，左心室射血分數大于或等于45%，前體N末端B型腦利鈉肽前體（NT-proBNP）＞400 pg/mL，至少有以下一種HFPEF癥狀：勞力性氣促、平躺時氣促、夜間陣發性氣促及踝部水腫。隨機分配分別接受LCZ696 200 mg，每天2次；纈沙坦160 mg，每天2次，在第12周時比較兩組患者的NT-proBNP水平，結果表明，LCZ696組NT-proBNP的降低值較纈沙坦組高23%，差異有統計學意義（P=0.005），但在第36周治療結束時，兩組NT-proBNP的降低值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但LCZ696治療組患者的左心房容積顯著降低，同時心功能也得到改善。這項研究表明，對于HF-PEF患者，LCZ696可能有一定的益處，并且可能對心力衰竭患者的心室重構起到改善作用。

PARADIGM-HF[19]是一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗，該試驗比較了LCZ696和依拉普利在射血分數減少型心力衰竭（HF-REF）患者中的療效，鑒于LCZ696在試驗中表現出壓倒性的陽性收益，該試驗已提前結束。PARADIGM-HF納入了8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ級，射血分數小于或等于40%的心力衰竭患者，其中4 187例患者接受LCZ696 200 mg，每天2次，4 212例患者接受依拉普利10 mg每天2次，研究的終點主要為因心血管疾病導致的死亡或因心力衰竭住院。在試驗結束時，接受LCZ696治療的患者中914例患者（21.8%）出現終點事件，依拉普利組為1 117例（26.5%）。LCZ696和依拉普利治療組中分別有558（13.3%）、693（16.5%）例患者出現心血管疾病導致的死亡，537（12.8%）、658（15.6%）例患者出現因心力衰竭住院。與依拉普利治療組相比，LCZ696使受試者因心力衰竭住院率下降了21%，并減少了心力衰竭的癥狀和身體限制。該試驗表明LCZ696在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面優于依拉普利。

4 安全性與耐受性

奧帕曲拉作為第1個同時阻斷腎素-血管緊張素系統和利鈉肽降解的藥物，主要的安全性問題是可能引起危及生命的血管性水腫，這種不良反應的是由于奧帕曲拉抑制了緩激肽降解酶[20]，導致緩激肽的堆積引起。在試驗研究中，ACEI和腦啡肽酶抑制劑聯合應用的效果優于單獨任一應用[21-22]，但在臨床試驗中，ACEI和腦啡肽酶抑制劑聯合作用伴隨嚴重血管水腫[23-24]。關于此類藥物的安全性是所有臨床試驗的一個重要目標，由AHU377和ARB組成的LCZ696旨在將嚴重血管性水腫風險最小化[14，24]。LCZ696不會阻斷ACEI或氨肽酶P[25]，從而避免了緩激肽堆積造成的咳嗽、血管水腫等不良反應。PARAMOUNT試驗中，LCZ696治療組中1例出現血管水腫，且15%的患者出現了嚴重的不良反應，纈沙坦治療組中有20%。LCZ696的安全性處于可接受范圍內，耐受性與纈沙坦相似。在PARADIGM-HF試驗中，LCZ696無增加嚴重的血管水腫的風險，相較于依拉普利治療組，LCZ696治療組低血壓及輕度血管水腫的發生率較高，而腎功能損害、高鉀血癥、咳嗽的發生率較低。

5 小 結

LCZ696是第1個具有血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶抑制作用的抑制劑，與單純的血管緊張素Ⅱ受體不同，LCZ696不僅可以通過抑制血管緊張素Ⅱ受體阻斷RAAS，還可以通過抑制腦啡肽酶增強體內的保護機制，封閉參與縮窄血管的受體（血管緊張肽受體）。因此在疾病的發展中，LCZ696可以同時作用于2種重要的途徑，較單獨使用血管緊張素受體抑制劑有更好的療效，在治療高血壓及心力衰竭方面有良好的前景。臨床研究結果顯示，LCZ696降壓效果優于纈沙坦[25]，且表現出良好的耐受性，無血管性水腫的病例報道。Ⅱ期試驗中，LCZ696能夠降低與HF-PEF患者預后相關的NT-proBNP水平，同時可能對心力衰竭患者的心臟重構起到一定的逆轉作用，Ⅲ期試驗表明，LCZ696在改善心力衰竭患者的病死率和住院率方面優于依拉普利，同時在目前的試驗中，LCZ696的耐受性及安全性均處于可接受范圍。

綜上所述，LCZ696作為ARNI類新型藥物，可能改善心力衰竭患者的預后，是心力衰竭領域藥物治療的一大突破。

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2014-11-19）

徐夢林（1991-），女，重慶渝中人，碩士研究生，主要從事心內科臨床工作；E-mail：379322234@qq.com。

黃晶（E-mail：dr.hj@aliyun.com）。