腦轉移瘤的放射治療研究進展

趙 喆綜述，許建新審校

（山西醫科大學第二臨床醫學院神經外科，山西太原 030000）

腦轉移瘤的放射治療研究進展

趙 喆綜述，許建新審校

（山西醫科大學第二臨床醫學院神經外科，山西太原 030000）

腦腫瘤； 放射外科手術； γ射線； 綜述

大腦轉移性腫瘤是最常見的顱內腫瘤，其患病率遠超原發性顱內腫瘤，約是顱內原發性腫瘤的4～5倍，其中70%為多發性腦轉移瘤[1]。幾十年前，對該疾病的治療大多采用全腦放射治療（WBRT），甚至是單個腦轉移瘤。采用WBRT單個腦轉移瘤后，生存時間與未治療者相比僅增加1個月[2]。使用WBRT的理由：缺乏其他治療方式及方法，能夠迅速開始治療和預防微小腫瘤。但WBRT是基于腦輻射的耐受性而不是腫瘤放射生物學的有效性原理，全腦放療劑量是由大腦的毒性限制而定的，可能不足以殺死或滅活腫瘤。盡管進行了大量的研究，但WBRT后的存活期并沒有改善。除了療效的不肯定，有證據表明，WBRT對后續腦白質的變化與對神經認知功能毒性有關[3]，如長期患有腦轉移瘤的患者，WBRT的不良反應導致其生活質量下降[4]。

隨著科學技術的發展，立體定向放射外科（SRS）逐漸發展起來。SRS是指利用外部電離輻射束（γ射線、X射線或荷電粒子束）和立體定向系統的精確定位，將高能量放射線聚焦于某一局部靶區內，摧毀該區域內的所有組織，或引起所需要的生物學效應，達到類似外科手術的效果，而靶區外組織因放射劑量呈梯度銳減，免受損傷或呈輕微的可逆性損傷。SRS技術主要由伽瑪刀放射外科、直線加速器放射外科（包括X刀和賽博刀或射波刀）和荷電粒子束放射外科組成。因γ射線的諸多優勢，伽瑪刀放射治療成為近幾十年來的研究熱點并廣泛應用于臨床治療。伽瑪刀演化之初，Linquist等[5]認為，伽瑪刀是治療腦轉移瘤的可靠方法。在腦轉移瘤的治療方法中，其中伽瑪刀放射外科因其最低限度地對腦組織的損害而被認可，對患者來講，其避免了開顱手術和手術麻醉的相關風險。伽瑪刀類似手術，但與WBRT不同，是一種靶向治療，最大限度地降低對健康組織不必要的損傷，并且是一種可數次重復治療的手段。

積極的規范化治療腦轉移瘤，延長患者的生存期，改善其生活質量已是治療的主要目的，選擇有針對性的腦轉移瘤的治療策略對當前科學研究及臨床管理至關重要，本文現就當前不同治療方式、方法、策略做一綜述。

1 治療適應證

腦轉移瘤目前的主要治療方法有外科手術治療、WBRT、伽瑪刀放射治療、化療、分子靶向治療、原發腫瘤治療、腎上腺皮質激素及支持治療。那么，外科手術治療、WBRT、伽瑪刀治療的主要適應證如下。

1.1 外科手術治療適應證 （1）單個腦轉移灶；（2）腦轉移灶巨大且有臨床癥狀表現；（3）可切除的腦轉移灶；（4）通過外科手術減輕占位效應；（5）無已知可以用來活檢的顱外病灶，可行手術活檢；（6）通過外科手術來減少局部復發[6]。

1.2 WBRT的適應證 （1）生存期小于3個月的顱外進展性疾病；（2）多發腦轉移灶大于3個；（3）外科手術后輔助治療；（4）SRS手術后輔助治療。需要注意的是應在第1次放療后有積極反應時才考慮再次放療，同時予以最強的支持治療。之前接受過WBRT的復發患者不能再進行WBRT，但可以接受其他的治療方式[6]。

1.3 伽瑪刀的主要適應證[7]（1）平均治療腫瘤直徑小于3 cm，最大直徑4 cm為宜；一次治療4個病灶為宜；對于腫瘤直徑小于2 cm腦轉移灶，一次可以治療6～8個病灶 ；（2）位于腦組織深部；（3）無臨床癥狀；（4）單個腦轉移灶；（5）對腦轉移瘤病灶較多、腫瘤體積較大的患者可以分次治療；（6）之前接受伽瑪刀放射治療的患者表現出良好反應，且影像學顯示腫瘤復發，可再次考慮伽瑪刀放射治療。

2 治療方法

2.1 WBRT WBRT是腦轉移瘤的標準治療，但因正常腦組織耐受的限制而作用局限，仍有30%～50%的患者死于顱內腫瘤未控制或復發[8]。有文獻指出，重復WBRT治療及未實施治療的腦轉移瘤患者生存期僅為1～5個月[9]。Hanssens等[10]報道，伽瑪刀挽救治療WBRT后復發的腦轉移瘤的中位無進展生存時間為7.5個月，中位生存時間為9.6個月。而Yomo等[11]對77例伽瑪刀放射治療挽救WBRT失敗的腦轉移瘤患者的回顧性分析結果顯示，中位生存時間及1、2年顱內無進展的患者生存率均明顯高于重復WBRT治療及未實施治療的腦轉移瘤患者。

2.2 伽瑪刀放射治療 伽瑪刀放射治療是一種通過高劑量輻射、準確且可重復治療的方式，是SRS中的杰出代表。相較WBRT，伽瑪刀放射治療的不良反應是發生在特定的位置，往往表現為原有癥狀加重。雖然相關數據表明，伽瑪刀放射治療有10%～15%的急性毒性風險（放射性壞死或腦白質病變）[12]，在大腦皮質區則表現為癲癇，但伽瑪刀在腦轉移瘤治愈率、腫瘤控制率、不良反應程度等方面相比于單獨使用WBRT都有改善。數據顯示，使用伽瑪刀治療205例患有大于4個腦轉移瘤的患者，1年顱內腫瘤控制率為71%[13]，與Hartford等[14]報道的結果大致相仿；同時能夠延長患者的生存時間，生存率與有關文獻報道相一致[15]。Kawabe等[16]報道，腫瘤的控制率在伽瑪刀治療后24個月達到了81.8%，證明伽瑪刀能夠作為治療腦轉移瘤的主要手段。由于廣泛地應用及對正常腦組織損傷小的優勢，研究、發展、應用伽瑪刀放射外科治療已成為一個可行的主要治療腦轉移瘤、完成其治療目標且微創的方法。

2.3 各種治療方法比較 對上述幾種治療方法之間的比較，在多項比較手術聯合WBRT與單純WBRT的研究中顯示，對于單個腦轉移瘤患者，在生存期方面外科手術方式優于其他方式，但在完全切除后行WBRT只能降低轉移瘤復發率而不能提高其生存率。同時，對無法進行手術及患有多發腦轉移瘤的患者來講，需要接受SRS或WBRT。國外的相關文獻表明，WBRT聯合手術治療或SRS治療患有1～4個腦轉移瘤的患者，除了總體生存期，WBRT能改善局部和全腦轉移的病情控制[12，17]，尤其是目前鮮見研究表明，對于患有大于4個腦轉移瘤的患者行加SRS的治療作用會更大[18-19]。近期，關于單個腦轉移瘤的SRS治療的回顧性分析研究表明，SRS即使不優于外科切除，也與其基本相當[6]。有相關報道指出，采用SRS分次治療49例腦巨大轉移瘤患者，隨訪期間死于腦轉移瘤的患者為26.53%（13/49），其余患者死于顱外腫瘤失控[20]。在外科手術切除后，SRS對手術區域行放射治療，這一治療方式使腦轉移瘤局部控制率達到最大化，同時避免WBRT時和WBRT后對神經系統的影響。目前鮮見研究表明，手術切除和SRS在腫瘤局部控制率上的優劣。在大部分情況下，在局部控制達80%～90%時，避免使用WBRT。伽瑪刀治療屬于治療腦轉移瘤的門診手術或短期住院治療方式，避免了開顱手術的損傷，不良反應較WBRT小。因此，對腦轉移瘤的臨床治療一般不提倡單純采用WBRT，而單純使用伽瑪刀治療腦轉移瘤患者能夠帶來良好的治療效果[21]。

2.4 支持治療

2.4.1 糖皮質激素 糖皮質激素有改善瘤周微循環、減輕炎性反應，從而達到減輕腦水腫的作用，其中地塞米松是最常用的，因為其有相對較低鹽皮質激素活性[22]，但應注意控制用藥時間及治療劑量。

2.4.2 質子泵抑制劑及H2受體拮抗劑 在圍術期、有消化道潰瘍及出血病史、接受非甾體類抗炎藥或接受抗凝治療的有胃腸道高危因素的患者應接受該類藥物的治療。

2.4.3 抗癲癇藥物（AEDs） 患者癲癇發作時采用標準AEDs治療，但目前不推薦藥物預防癲癇發作[23]。盡管在癲癇未發作時使用AEDs的效果尚不明確，但對于圍術期患者通常使用AEDs[24]，并且建議在神經外科手術后1周逐漸減量[23]。該類AEDs會影響許多化療藥物的代謝（如伊立替康、吉非替尼、厄洛替尼等），因此，應該避免使用酶誘導AEDs（如苯巴比妥、卡馬西平等），可使用非酶誘導AEDs來替代（如左乙拉西坦、丙戊酸鈉等）[6]。

2.4.4 化療 化療很少作為腦轉移的初始治療，因為大多數轉移到腦的腫瘤均對化療不敏感（如非小細胞肺癌、原發灶不明的腫瘤及黑色素瘤）或已經被潛在有效的藥物預處理了，化療藥物的推薦使用：WBRT合并替莫唑胺，根據患者病情使用替莫唑胺或福莫替汀治療腦轉移瘤[6]。化療是對放療和（或）手術的有益補充，但是理想的藥物、合理的化療方案和給藥途徑還有待進一步明確[25]。

2.4.5 認知能力下降和疲乏為主要表現的神經損害嚴重影響患者的生活質量 最近在接受了WBRT的患者使用美金剛胺的臨床試驗顯示，相比較于對照組，美金剛胺延緩了認知能力的下降[26]。精神興奮劑可以使用在那些存在認知能力損害的患者身上。國外的研究中已經報道了在服用哌醋甲酯的腦轉移瘤患者在腫瘤相關疲乏、注意力集中、執行能力和生活質量方面的改善[27]，同時也有研究表明，在接受放射治療的患者預防性使用哌醋甲酯未見生活質量的改善[28]。

2.4.6 其他相關治療 內分泌失調可應用激素替代、放療、手術及某些藥治療。精神心理問題，如抑郁引起的呆板癥狀或嚴重焦慮會使患者喪失運動能力，應予以相應治療[6]。

3 治療建議

3.1 腦轉移瘤的治療需要多學科的綜合 對腦轉移瘤患者已有足夠的證據表明，為了提高總體生存期，需要手術或SRS。外科切除相比SRS更適于大的病變、嚴重的并發癥、臨床癥狀、或需要確認病理組織。單獨WBRT適于單發腦轉移瘤患者，不適于除了預后較差之外的腦轉移瘤患者。患有2～4個轉移瘤患者的治療方法選擇包括WBRT、手術/SRS或WBRT加手術/SRS。患有1～4個轉移瘤的患者，外科手術/SRS后行WBRT提高局部和整體控制率，但對生存期無明顯影響。但沒有潛在的數據有效地進行單獨行WBRT與外科手術治療/單獨行SRS的對比研究來證明哪些更適于多發腦轉移瘤。對那些有極其不良預后的患者，應考慮單獨行姑息治療。這些建議與美國放射腫瘤學協會的指導方針（ASTRO）中循證指南是一致的[18]。

3.2 美國當前治療推薦 美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）目前推薦WBRT適于所有腦轉移瘤數量大于3個的患者[29]。WBRT應該更多得考慮適用于有較重的疾病負擔和多發微小轉移瘤性疾病的患者，因為腫瘤進展更偏向對神經認知功能的損害，前期WBRT可最大化控制腫瘤的毒性。SRS技術可以在一次的治療中治療大于4個的病灶，且被普遍應用。當單獨使用SRS時，建議每3個月或更頻繁地監測患者頭顱MRI。

3.3 其他治療的選擇 對于腦轉移瘤患者來講，全身化療一般作為其他多種治療方式失敗后的選擇，并且全身化療的選擇也應該取決于腫瘤自身的活躍程度。靶向藥物治療在腦轉移瘤的治療方式中發揮著越來越重要的作用。

綜上所述，向以患者為中心的轉變是醫學發展的方向，采用個性化的治療方案應用于每一例患者。作為SRS的一部分，伽瑪刀放射治療在我國推廣較為普遍。伽瑪刀放射治療是一種典型的、有針對性的療法，可以高效地治療多種、位于大腦任何區域的腫瘤，同時保護鄰近腦組織。當前的腦轉移瘤的伽瑪刀治療在我國的開展還是比較順利和普及的，同時伴隨伽瑪刀設備的更新，顯著減少了患者的治療時間，對于多發腦轉移瘤的治療也達到了一個新的水平。作為一種新興的、微創的、損傷較小的治療方式得到患者的廣泛認可，在其適應范圍內治療多種顱內腫瘤疾病，尤其在治療腦轉移瘤方面取得較好效果。總之，對于腦轉移瘤患者來講，未來的治療將是更為微創的，并且最大化地改善患者的生活質量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.08.021

：A

：1009-5519（2015）08-1178-04

2014-09-26

2014-11-25）

趙喆（1986-），男，河北衡水人，在讀碩士研究生，主要從事神經外科疾病及伽瑪刀放射治療方面的研究；E-mail：zhaozhe.44@163.com。