菌克軟膏處方優化的研究

瞿發林，董文燊*，邵留英，談麗娜，宋新荷

菌克軟膏處方優化的研究

瞿發林1，董文燊1*，邵留英1，談麗娜1，宋新荷2

目的 優化菌克軟膏處方，提高質量穩定性。方法 以外觀性狀、伸展性、離心、耐熱及耐寒試驗、含量為考察指標，對軟膏劑的乳化劑進行篩選，對增稠劑的配比進行優化。結果 選擇復合乳化劑三乙醇胺+硬脂酸+十二烷基硫酸鈉，白凡士林的用量為3%，十八醇用量為6%，液體石醋用量為6%，所制得乳膏質地均勻、細膩，色澤潔白；伸展性好，質量穩定，含量均勻。結論 優化后的處方配伍合理，質量穩定，適合工業化生產。

菌克軟膏；處方優化；基質；穩定性

0 引言

菌克軟膏為我院非標準復方制劑(批準文號：南制字F16001)，主要由硝酸咪康唑、鹽酸林可霉素、醋酸地塞米松組成，具有抗菌消炎之功效。臨床主要用于急、慢性濕疹、脂溢性皮炎、過敏性皮炎；手、足、體、股、頭癬及皮膚瘙癢等疾病[1]。但因該軟膏在使用過程中不夠細膩，在長期存放過程中出現滲水等不穩定現象，為了更好保證該制劑的質量，確保臨床療效，筆者對其處方進行優化并進行穩定性實驗考察。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Waters系列高效液相色譜儀(美國，CapLC2487雙波吸光度檢測器，Empower2數據處理系統)、JJ-1精密增力電動攪拌器(金壇市城東新瑞儀器廠)、HH-2數顯恒溫水浴鍋(常州朗越儀器制造有限公司)、KH2200DB型數控超聲波清洗器(昆山禾創超聲儀器有限公司)；DHF9240電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科技有限公司)、FA1004電子分析天平(上海精密科學儀器有限公司)、XS105十萬分之一電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)、80-2離心機(上海手術器械廠)、玻璃板(10 cm×20 cm)、玻璃試管(10 mL)。

2 方法與結果

2.1 各項指標的測定方法[2-6]

2.1.1 有外觀性狀 觀察色澤是否均勻一致，質地是否細膩、有無粗糙感，是否有污物。

2.1.2 伸展性測定 取2塊平行且相同大小的玻璃板，上面一塊重125 g (若質量不夠加砝碼補重)。稱取軟膏1 g，置于兩玻璃板之間，于1 min后測定延展后的軟膏直徑，測3次，取3次平均值。伸展直徑>70 mm時，軟膏較稀，并出現滲液現象；伸展直徑<50 mm時，軟膏較稠，不易涂抹展開；伸展直徑約60 mm時，軟膏稠度適中，伸展性較好，易于涂抹。

2.1.3 離心試驗 取軟膏10 g，裝入離心試管內，每個處方取3支試管，置于轉速3 000 r/min的離心機內離心30 min，觀察軟膏分層情況。

2.1.4 耐寒、耐熱試驗 取軟膏10 g，裝入試管中，并用膠布封口，分別置于0 ℃冰箱及50 ℃烘箱內進行試驗，并于6、8、12、24 h進行觀察，于24 h后取出，將樣品放冷至室溫，與在室溫中保存的試管里的樣品進行比較，觀察樣品外觀性狀，若無油水分離、變色、沉淀等現象，則說明軟膏劑穩定，處方合理。

2.1.5 含量測定 按照菌克軟膏的質量標準，測定菌克軟膏樣品中鹽酸林可霉素、硝酸咪康唑和醋酸地塞米松的含量，三者的含量均應在標示量的90%～110%內。

2.2 制備工藝 取處方用量的水相基質與油相基質，按制備工藝制備水相與油相，將其加熱攪拌至溶解或熔化，并進行85 ℃左右保溫。之后將油相緩緩加入水相中不斷攪拌，待乳化完全后轉慢攪拌慢降溫。待溫度降至30 ℃左右時，加入過60目篩的硝酸咪康唑，按同一方向攪拌混勻，冷卻至室溫即得。

2.3 乳化劑的選擇 參考相關文獻，分別選擇單一三乙醇胺與硬脂酸、單一十二烷基硫酸鈉、復合乳化劑三乙醇胺+硬脂酸+十二烷基硫酸鈉，設計3個處方，具體處方組成及篩選結果分別見表1、表2。

深松耕、免耕和常規耕作方式能夠明顯增加夏玉米生育期內0～10 cm土層土壤微生物生物量碳和微生物活性，土壤表現出“上富下貧”的現象。深松耕和免耕方式可以增加土壤含水量，增加土壤黏粒含量，有利于提高土壤的抗侵蝕能力。深松耕和免耕方式均能降低夏玉米生育期內土壤呼吸， 能夠較好地改善土壤生態因子。

結果分析：處方1的穩定性試驗好，但外觀性及伸展性都較差；處方2的外觀性較好，伸展性較稠，穩定性差，離心及耐熱試驗都出現嚴重油水分層現象；處方3的外觀性較好，并且穩定性好。初步篩選出使用復合乳化劑三乙醇胺+硬脂酸+十二烷基硫酸鈉所制得的軟膏整體質量最佳，但也存在質地偏稠、伸展性差等問題，需進一步對增稠劑進行優化。

表1 三種乳化劑處方組成

注：表中原輔料數據單位除“純化水”為“mL”外，其余均為“g”

表2 乳化劑篩選結果

2.4 增稠劑的優化 根據乳化劑的篩選結果，為改善軟膏劑的伸展性，對軟膏劑處方中的增稠劑白凡士林、十八醇及液體石醋三者的用量進行優化，通過考察外觀性狀、伸展性、穩定性及含量測定篩選最佳處方。具體增稠劑處方組成及優化結果分別見表3、表4。

結果分析：單獨減少白凡士林明顯改善了軟膏劑的伸展性，但仍較稠；在減少白凡士林基礎上同時降低十八醇的用量，軟膏劑的伸展性有改善，但不明顯；減少3種增稠劑用量，軟膏劑的伸展性出現較明顯的改善，能達到最佳理想值。篩選出最佳處方為：藥物30.5 g、三乙醇胺8 g、硬脂酸32 g、單硬脂酸甘油酯50 g、十二烷基硫酸鈉10 g、白凡士林30 g、十八醇60 g、液體石蠟60 g、氮酮6 g、羥苯乙酯1 g、甘油100 g、純化水612.5 mL制成1 000 g。

表3 增稠劑的處方組成

注：表中原輔料數據單位除“純化水”為“mL”外，其余均為“g”

表4 增稠劑的優化結果

2.5 最佳處方制備工藝的驗證 根據篩選乳化劑的組成和優化增稠劑用量的配比結果，制備3批樣品(批號：20140511、20140512、20140513)，考察外觀性狀、伸展性、穩定性，進行含量測定，以驗證菌克軟膏的穩定性，結果見表5。

由表5可知，篩選的乳化劑和優化的增稠劑用量制備菌克軟膏，重現性良好，處方配伍合理，質量穩定。

表5 優化后處方驗證結果

3 討論

菌克軟膏為水包油軟膏劑，本處方采用復合乳化劑，其中三乙醇胺與硬脂酸作用生成三乙醇胺皂，此皂為陰離子型乳化劑，乳化力強，刺激性小，成品較細膩有光澤。十二烷基硫酸鈉作為乳化劑，常用濃度為0.5%～2%，菌克軟膏中所含硝酸咪康唑屬于陽離子型化合物，會與陰離子型化合物十二烷基硫酸鈉發生反應降低乳化效果，導致乳化不充分[3]，因此將新處方中十二烷基硫酸鈉的用量從原處方的0.4%提高至1%。

本研究發現，降低油相比例，能明顯改善軟膏劑的伸展性，特別是原處方硬脂酸的用量太大，因此，在乳化劑的篩選中，處方1軟膏劑性狀出現質地粗糙、不勻，色澤偏黃。通過十八醇替代大部分硬脂酸，調整白凡士林、十八醇及液體石蠟的用量，降低了乳膏的粘稠度，質地均勻、細膩，色澤潔白。新增加十八醇與十二烷基硫酸鈉配伍，十八醇作為輔助乳化劑，在O/W型基質的油相中也可增加乳劑的穩定性。

通過3批試生產，菌克軟膏質地均勻、細膩，色澤潔白，伸展性好，性質穩定，含量均勻，生產得率能達96%。優化后的處方配伍合理，質量穩定，適合工業化生產。

[1] 瞿發林,陸健.菌克軟膏的制備及質量控制[J].中國藥師,2005,1(8):37-38.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄9，727，952.

[3] 黃波,錢修新.硝酸咪康唑乳膏處方篩選及工藝[J].藥學與臨床研究,2012,20(4):374-376.

[4] 朱文君,劉圣.鹽酸達克寧軟膏處方優化[J].安徽醫藥,2012,16(9):1244-1246.

[5] 龐鳳華,曾亞侖,陳國強.硝酸咪康唑乳膏的制備及穩定性考察[J].國際醫藥衛生報,2008,14(2):68-70.

[6] 吳曉燕,瞿發林,陳穎,等.HPLC法測定菌克軟膏中醋酸地塞米松的含量[J].天津藥學,2014,26(5):14-16.

Study on optimization of formulation of Junke ointment

QU Fa-lin1,DONG Wen-shen1*,SHAO Liu-ying1,TAN Li-na1,SONG Xin-he2

(1.The 102 Hospital of PLA,Changzhou 213003,China;2.Nanjing University of Chinese Medicine Hanlin College,Taizhou 210046,China)

Objective To optimize the prescription of Junke ointment and improve its quality stability.Methods The appearance,ductility,centrifugal test,heat resistance,cold resistance and content were used as the observing indexes to screen the appropriate emulsifier and change the proportion of thickener.Results The optimum prescription: triethanolamine,octadecanoic acid and lauryl sodium sulfate as a mixed emulsifier,the amount of albolene,octadecanol,liquid paraffin were 3%,6%,6%.The ointment made by this prescription was uniform texture,fine,smooth and pretty white with content uniformity,quality stability and a good ductility.Conclusion Optimized prescription is more reasonable,the quality of ointment is stable and suitable for industrialized production.

Junke ointment;Prescription optimize;Base;Stability

2014-12-05

1.解放軍第102醫院，常州 213003；2.南京中醫藥大學翰林學院，泰州 210046

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508021