中國六城市質子泵抑制劑與氯吡格雷聯合應用處方現狀研究

王海蓮

中國六城市質子泵抑制劑與氯吡格雷聯合應用處方現狀研究

王海蓮

目的 了解我國質子泵抑制劑(PPI)與氯吡格雷聯合應用處方現狀。方法 數據來自《醫院處方分析合作項目》2010-2013年全國六城市88家醫院門診和住院數據，每家醫院每年隨機抽取40 d門診處方和住院醫囑，包括患者基本信息、用藥情況、診斷和用藥金額等項目，從中提取PPI與氯吡格雷聯合使用的數據，用Foxpro 8.0數據庫軟件進行統計分析。結果 使用氯吡格雷的患者中，氯吡格雷聯合PPI所占比例：門診患者為2.1%～3.6%，住院患者為16.1%～31.6%；奧美拉唑、埃索美拉唑聯合氯吡格雷的比例，由2010年的第1位和第2位，下降到2013年的第3位或第4位，而泮托拉唑、雷貝拉唑與氯吡格雷聯合的比例逐漸上升到第1位或第2位；心內科、老干科、普通內科及神經內科4個科室，奧美拉唑、埃索美拉唑聯合氯吡格雷的比例較高。結論 臨床醫生已隨著相關治療指南的更迭調整用藥行為，關注到PPI與氯吡格雷藥物相互作用會引發的心臟病風險，對重點科室應加強宣傳教育，為患者優先選擇相互作用影響小的藥物，以保證治療效果及兼顧規避用藥風險。

質子泵抑制劑；氯吡格雷；藥物相互作用；處方；住院醫囑

0 引言

2009年美國食品藥品管理局(FDA)發布有關氯吡格雷安全性信息，警告氯吡格雷與奧美拉唑聯用會增加冠心病患者臨床不良事件風險[1]。但2009年《Gastroenterology》和《Lancet》發表的文章認為，尚無足夠證據顯示氯吡格雷與質子泵抑制劑(PPI)聯用會導致臨床不良事件風險增加[2-3]。鑒于氯吡格雷與質子泵抑制劑類藥物在臨床上的廣泛應用，從處方角度客觀了解我國臨床醫生是否伴隨著相關指南的更迭調整用藥行為，對指導臨床合理用藥以及規避用藥風險具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數據來自《醫院處方分析合作項目》，是由協和醫院李大魁教授組織牽頭、全國100多家醫院參與的處方分析課題研究，本文研究的處方數據是《醫院處方合作項目》中的一部分，由北京、天津、上海、廣州、成都和杭州6個城市88家醫院參與。其中北京23家，天津8家，上海22家，廣州13家，成都11家，杭州11家。

1.2 隨機抽樣方法 每月隨機抽取3～4 d門診處方和住院醫囑(只限周一至周五)，周末節假日除外，每季度共10 d，保證抽取數據中有兩組周一至周五，每年4個季度共40 d生成隨機抽樣日期表。

1.3 調查方法 調查時間為2010-2013年，每年按照隨機抽樣日期表抽取40 d數據，包括門診處方和住院醫囑，抽取氯吡格雷與質子泵抑制劑(奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑)聯用的所有處方。數據統計采用FoxPro 8.0數據庫軟件編程。

2 結果

2.1 門診處方分析 2010年使用氯吡格雷的例數為140 891例，2011年為179 989例，2012年為218 662例，2013年為259 102例。2010-2013年聯合使用PPI的比例分別是2.1%(2 945/140 891)、2.4%(4 397/179 989)、2.9%(6 302/218 662)和3.6%(9 242/259 102)。門診處方中氯吡格雷與PPI聯合應用的情況見表1，氯吡格雷聯用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布見表2。

2.2 住院醫囑分析 2010年使用氯吡格雷的例數為118 716例，2011年為141 028例，2012年為159 830例，2013年為188 005例。2010-2013年聯合使用PPI的比例分別是16.1%(19 151/118 716)、16.1%(22 672/141 028)、20%(31 934/159 830)和31.6%(59 372/188 005)。住院醫囑中氯吡格雷與PPI聯合應用的情況見表3，氯吡格雷聯用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布見表4。

表1 門診處方中氯吡格雷與PPI聯合應用情況(例，%)

表2 門診處方中氯吡格雷聯用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布(例，%)

表3 住院醫囑中氯吡格雷與PPI聯合應用情況(例，%)

表4 住院醫囑中氯吡格雷聯用奧美拉唑、埃索美拉唑的處方科室分布(例，%)

3 討論

研究顯示，氯吡格雷自身無抗血小板活性，須經肝臟細胞色素(CYP)P450氧化，其同工酶(CYP2C19)活性起決定性作用。而PPI可抑制CYP2C19活性，改變氯吡格雷的藥代動力學，降低其抗血小板作用，理論上推斷可能會增加心臟事件發生的風險。

由表1、表3可見，2010-2013年中國六城市氯吡格雷聯合PPI占使用氯吡格雷患者的比例，門診患者為2.1%～3.6%，住院患者為16.1%～31.6%，無論是門診還是住院均出現逐年上升的趨勢，說明臨床醫生越來越注意到抗血小板藥物引起消化道出血的風險，及時給予PPI來保護胃黏膜。

2010年FDA新警示指出，避免合用氯吡格雷(波利維)與奧美拉唑，泮托拉唑可能是一個可選擇的替代治療方案，沒有循證醫學證據表明其他PPIs與氯吡格雷聯用會產生不良臨床后果。2011年歐洲心臟病學會(ESC)非ST段抬高急性冠脈綜合征指南以及2012年ESC急性ST段抬高型心肌梗死指南對氯吡格雷和PPIs聯合用藥問題作出了新的推薦，對有消化道出血風險的患者可以考慮與PPIs合用，但最好除外奧美拉唑[4]。2013年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)急性ST段抬高型心肌梗死指南認為，由于對消化道出血的顧慮遠高于對藥物相互作用的擔憂，從臨床凈效益出發，可以考慮氯吡格雷與PPIs合用。

中國六城市質子泵抑制劑包括奧美拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和艾普拉唑共6個品種。由表1和表3可以看出，無論是門診還是住院患者，2010年氯吡格雷聯合奧美拉唑和埃索美拉唑的比例均居第1位和第2位，而隨著國外治療指南的更迭以及專家共識的建議，臨床醫生在不斷依照指南調整用藥行為。2013年奧美拉唑、埃索美拉唑聯合氯吡格雷的比例均居第3位或第4位，而泮托拉唑、雷貝拉唑聯合氯吡格雷的比例逐漸上升到第1位或第2位。奧美拉唑的使用能顯著降低氯吡格雷的抗血小板作用[5-6]，在一系列使用氯吡格雷的患者中，充分暴露于PPI的患者發生急性心肌梗死的概率是不同時服用PPI患者的300%[7]。Li等[8]比較了目前臨床上使用的5種PPI對CYP2C19的抑制能力，采用S-美芬妥英4-羥化作用為標志反應，結果發現，5種PPI對CYP2C19具有競爭性抑制作用，蘭索拉唑的抑制力最強，泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制力最弱。艾普拉唑作為新型質子泵抑制劑，在人體內的代謝不受細胞色素同工酶CYP2C19基因多態性的影響[9]，由表1、表3可見，其與氯吡格雷聯用的比例較低。表明臨床醫生已關注到藥物相互作用會引發的心臟病風險，為患者優先選擇相互作用影響小的藥物。

由表2、表4可以看出，關于氯吡格雷與奧美拉唑、埃索美拉唑的聯用情況，心內科、老干科及普通內科等門診患者較為突出，而心內科、老干科及神經內科等住院患者較為突出，因此，對于心內科、老干科、普通內科及神經內科醫生實施教育干預策略是有必要的。臨床醫生對服用氯吡格雷的患者聯合使用PPI時，應盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。注意監測長期服用抗血小板藥物治療時的消化道損傷，注意有無黑便，定期行糞便潛血及血常規檢查。臨床醫生應根據患者的個體特點、用藥時間等評估患者是否需要預防性使用PPI，以減少抗血小板藥物的消化道損傷[10]。

綜上所述，臨床醫生應關注學科發展動態，伴隨著相關治療指南的更迭調整用藥行為，應密切關注PPI與氯吡格雷藥物相互作用引發的心臟病風險，對重點科室應加強宣傳教育，為患者優先選擇相互作用影響小的藥物，保證治療效果兼顧規避用藥風險。

[1] Information for Healthcare Professionals: Update to the labeling of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC) [2009-11-17].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190787.htm.

[2] Rude MK,Chey WD.Proton-pump inhibitors,clopidogrel and cardiovascular adverse events: fact,fiction or something in between[J].Gastroenterology,2009,137:1168-1171.

[3] Sibbing D,Kastrati A.Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact or fiction[J].Lancet,2009,374:952-954.

[4] 鄭煒平,江蕓.氯吡格雷與質子泵抑制劑是非曲折的這些年[J].中國處方藥,2014,12(1):8.

[5] Gilard M,Arnaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized,double-blind OCLA (Omeprazole Lopidogrel Aspirin)study[J].J Am Coll Cardiol,2008,51:256-260.

[6] 閏哲,豆穎,孫福成.奧美拉唑和法莫替丁對冠心病患者氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療的影響[J].中國醫藥,2013,8(10):1364-1366.

[7] Hall NL,Mathews KD,May HT,et al.Abstract 997: cardiovascular risk associated with concurrent proton pump inhibitor and clopidogrel therapy: how much? How specific[J].Circulation,2009,120:S422-a.

[8] Li XQ,Andersson TB,Ahlstrm M,et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansoprazole,pantoprazole,and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J].Drug Metab Dispos,2004,32(8):821-827.

[9] 周麗君,李敬來,張振清.新型質子泵抑制劑艾普拉唑的研究進展[J].醫學綜述,2012,18(10):1550-1552.

[10]抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012更新版)[J].中華內科雜志,2013,52(3):264-270.

Investigation of clopidogrel-proton pump inhibitor combination prescription situation of six cities in China

WANG Hai-lian

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Objective To investigate the prescription situation of clopidogrel combined with proton pump inhibitor(PPI).Methods The data was from Hospital Prescription Analysis of Cooperative Project which included outpatient prescriptions and inpatient medical orders from 88 hospitals of six cities in China.40-day-prescriptions were randomly selected each year from 2010 to 2013,the preseriptions included patients′ basic information,medication,diagnosis and drug costs,etc.The data of clopidogrel-proton pump inhibitors combination were extracted.The Foxpro 8.0 database software was used.Results In the patients used clopidogrel,patients used clopidogrel-PPI counted for 2.1%～3.6% in outpatient,and 16.1%～31.6% in inpatient; the ranking of proportion of omeprazole+clopidogrel,esomeprazole+clopidogreldecreased from first and second (2010) to third and fourth (2013),and the proportion of pantoprazole+clopidogrel,rabeprazole+clopidogrel ranked first and second (2013).The proportion of omeprazole and esomeprazole combined with clopidogrel was high in department of cardiology,department of elderly cadre outpatient,internal medicine and department neurology.Conclusion Clinicians has been adjusting their medication behavior according to new guidelines.They has paid close attention to PPI and clopidogrel interaction which may cause risk of heart diseases.The key departments should strengthen publicity and education: less drugs interaction should be preferred choice to ensure therapeutic effects and avoid risks.

Proton pump inhibitor；Clopidogrel；Drug interaction；Prescription；Medical orders

2014-11-30

首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053

10.14053/j.cnki.ppcr.201508024