替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者PCI術中的應用時機及安全性評價

張　杰, 朱善香, 高　苓, 張明明, 王　菲

(解放軍第八十八醫院 心內科, 山東 泰安, 271000)

替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者PCI術中的應用時機及安全性評價

張杰, 朱善香, 高苓, 張明明, 王菲

(解放軍第八十八醫院 心內科, 山東 泰安, 271000)

摘要:目的探討替格瑞洛在急性冠脈綜合征(ACS)患者經皮冠狀動脈介入(PCI)術中的用藥時機及安全性。方法PCI術前應用替格瑞洛的ACS患者120例為術前組，PCI術后應用的ACS患者120例為術后組，術前術后均應用氯吡格雷的ACS患者120例為對照組。觀察PCI術后6個月心臟血流，術后1、3、6月心功能改善情況，PCI術后90 d主要及次要不良事件發生率，以及3組患者PCI術前、術后24 h肝腎功能、心肌酶譜等生化指標。結果PCI術后6個月3組心臟血流均有所改善，術前組、術后組改善程度均優于對照組，術前組優于術后組(P<0.05或P<0.01); 術后1、3、6個月時，術前組及術后組心臟功能顯著優于對照組，術前組優于術后組(P<0.05或P<0.01)。90 d內，術前組、術后組主要不良事件發生率均低于對照組(P<0.05)。3組術后24 h術前組、術后組肝腎功能、心肌酶受影響程度低于對照組(P<0.01)，且術前組影響程度顯著術后組(P<0.05或P<0.01)。結論ACS患者PCI術前應用替格瑞洛具有良好的臨床療效及安全性。

關鍵詞:替格瑞洛; 用藥時機; 急性冠脈綜合征; 經皮冠狀動脈介入; 安全性

Evaluation in clinical administration time

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩定性心絞痛及心肌梗死[1]，經皮冠狀動脈介入術(PCI)是高危ACS患者快速且有效的治療方法。ACS患者往往以粥樣硬化斑塊不穩定為主要表現，PCI機械損傷會加重斑塊不穩定，繼而導致斑塊破潰、血小板活化，增加患者血栓發生風險[2], 故PCI治療需加強抗血小板和抗凝治療。替格瑞洛為環戊基三唑嘧啶類藥物，可選擇性作用于P2Y12二磷酸腺苷(ADP)受體，具有起效快、個體療效差異小等特點，是一種新型血小板聚集抑制劑。目前，在中國關于其臨床應用時機的報道較少[3]。本研究對120例接受PCI治療的ACS患者的臨床資料進行了分析，探討替格瑞洛在ACS患者PCI術中的用藥時機及安全性，現報道如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

收集2012年12月—2014年8月中國人民解放軍第八十八醫院心內科行PCI治療的ACS患者的臨床資料。納入標準: ① 年齡≥18歲; ② 經影像學檢查及實驗室檢查確診為ACS[4]：出現反復胸痛，心電圖ST-T段改變，肌鈣蛋白(cTnI)>0.3 μg/L; ③ 出現急性心肌梗死癥狀，30 min≤持續30 min以上且不足6 h; ④ 擬行PCI; ⑤ 病例資料及隨訪資料均保存完整。排除標準: ① 發病至行PCI治療時間>2 h; ② 擬行外科手術; ③ 合并凝血功能障礙、血小板減少或貧血; ④ 合并肝、腎等其他臟器官疾患，或需接受透析治療; ⑤ 合并病態竇房結綜合征、Ⅱ/Ⅲ度房室傳導阻滯或心動過緩; ⑥ 合并難以控制的高血壓：舒張壓持續>110 mmHg或收縮壓持續>180 mmHg。PCI術前應用替格瑞洛治療的ACS患者120例為術前組，術后應用替格瑞洛的ACS患者120例為術后組，同時選取應用氯吡格雷的ACS患者120例為對照組。3組患者的年齡、體質量指數(BMI)、病程、發病至入院時間、性別比例、梗死部位、用藥史、血常規指標、血脂水平等指標間均無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2　治療方法

各組患者PCI術前均嚼服負荷劑量阿司匹林300 mg, 同時皮下注射低分子肝素5 000 U/12 h。術前組：患者PCI術前口服負荷劑量替格瑞洛180 mg, 術后口服替格瑞洛標準劑量90 mg, 2次/d。術后組：患者PCI術前口服負荷劑量氯吡格雷600 mg, 術后口服替格瑞洛標準劑量90 mg，2次/d, 服用6個月。對照組：患者PCI術前口服負荷劑量氯吡格雷600 mg, 術后口服標準劑量氯吡格雷75 mg，1次/d[5], 服用6個月。

各組患者均行股動脈或橈動脈通道冠脈造影及PCI+血栓抽吸術治療，冠脈血流建立后給予10 μg/kg替羅非班，不少于3 min靜脈注射完畢；后以0.15 μg/(kg·min)持續給藥，依據患者情況維持24 h～36 h。術后均口服標準劑量阿司匹林75 mg，1次/d[6]。

1.3　觀察指標

觀察各組臨床療效，包括PCI術后6個月心臟血流，包括心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級、心肌灌注(TMP)分級、校正的TIMI幀數(CTFC)，以及PCI術后1個月、3個月、6個月心臟功能，包括左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)。

觀察各組患者PCI術后90 d主要及次要不良事件發生情況[7]。同時觀察各組患者PCI術前、PCI術后24 h肝腎功能、心肌酶譜等生化指標。包括血漿谷丙轉氨酶(ALT)、血漿肌酐(Cr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白(cTnI)、血小板P2Y12反應單位(PRU)水平。

1.4　統計分析方法

數據SPSS 19.0進行統計分析。計數資料以(%)表示，進行χ2檢查或F檢驗，計量資料以(±s)表示，進行t檢驗，檢驗水準設定為α=0.05。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1　3組術后6個月心臟血流比較

PCI術后6個月時，術前組、術后組的TIMI高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.01), 術前組TIMI高于術后組, TMP顯著低于對照組, CTFC顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1　3組患者PCI術后6月臨床療效指標比較(±s)

表1　3組患者PCI術后6月臨床療效指標比較(±s)

指標術前組(n=120)術后組(n=120)對照組(n=120)TIMI2.91±0.30**#2.83±0.29**2.70±0.35TMP2.86±0.41**2.80±0.382.72±0.39CTFC21.26±9.14**23.81±9.5224.96±9.33

與對照組比較， **P<0.01; 與術后組比較, #P<0.05。

2.2　術后1、3、6個月時心臟功能比較

術后1、3、6個月時，術前組及術后組LVEF顯著高于對照組，術前組LVEF顯著高于術后組，差異均具有統計學意義(P<0.01); 術后3、6個月，術前組LVEDD低于對照組、術后組，差異有統計學意義(P<0.01), 術后組LVEDD低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　3組患者PCI術后1、3、6個月時心臟功能比較(±s)

表2　3組患者PCI術后1、3、6個月時心臟功能比較(±s)

指標PCI術后/月術前組(n=120)術后組(n=120)對照組(n=120)LVEF/%153.39±3.87**##50.91±3.95**47.53±4.49360.39±5.48**##55.31±5.52**51.96±4.76670.31±6.68**##65.33±6.39**58.30±7.26LVEDD/mm150.31±6.2749.48±7.0350.16±6.30345.31±6.39**46.92±6.70*49.01±6.28641.08±7.03**##43.99±6.54**46.52±6.37

與對照組比較，*P<0.05, **P<0.01; 與術后組比較, ##P<0.01。

表3　3組患者PCI術后90 d不良事件比較[n(%)]

2.3　3組不良事件發生率比較

90 d內，術前組、術后組主要不良事件發生率分別為11.67%(14/120)、11.67%(14/120)，組間比較無顯著差異(P>0.05); 2組均低于對照組的21.67%(26/120)，差異具有統計學意義(P<0.05)。3組次要不良反應發生率分別為6.67%(8/120)、5.0%(6/120)、5.0%, 組間比較無顯著差異(P>0.05)?；颊卟涣际录鶠橐贿^性或經對癥處理后緩解。見表3。

2.4　3組生化指標比較

3組患者術前血漿ALT、血漿Cr、CK-MB、cTnI、PRU水平無顯著差異(P>0.05)。術后24 h術前組、術后組血漿Cr顯著升高，升高程度低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。術前組、術后組CK-MB、cTnI、PRU均顯著降低，其降低程度顯著低于對照組，且術前組降低程度顯著低于對照組及術后組，差異具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4　3組患者PCI術前、術后生化指標比較(±s)

表4　3組患者PCI術前、術后生化指標比較(±s)

指標時期術前組術后組對照組血漿ALT(IU/L)PCI術前24.91±5.3324.85±5.7124.68±5.39PCI術后24.85±5.5924.90±5.3824.76±5.42血漿Cr(μmol/L)PCI術前95.83±6.6996.14±5.2895.91±6.30PCI術后109.26±8.53**##107.40±8.86**##129.38±7.91**CK-MB(IU/L)PCI術前38.81±4.0239.50±4.3738.96±4.19PCI術后13.07±2.64**##△△14.93±3.07**##16.59±4.26**cTnI(ng/L)PCI術前0.058±0.0070.060±0.0090.059±0.006PCI術后0.013±0.004**##△△0.018±0.002**#0.019±0.004**PRUPCI術前286.31±16.47285.59±15.83287.70±16.29PCI術后176.28±14.25**##△△190.26±15.94**##212.96±15.58**

與PCI術前比較，**P<0.01; 與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01; 與術后組比較, △△P<0.01。

3討論

PCI在ACS的治療中發揮了顯著的療效，在改善患者預后及生存質量方面均表現出了一定的臨床價值[8]。但ACS患者往往具有病灶內皮完整性下降、局部血流平衡失調、組織因子暴露等狀態，觸發血管內凝血形成血栓。同時，PCI手術對血管內皮的損傷加劇了斑塊破裂和血栓形成風險[9]。因此，抗血小板聚集在PCI手術中極為重要。

2012年歐洲心臟病學會指出[10]，行PCI患者應盡早接受阿司匹林聯合ADP受體抑制劑雙聯抗血小板治療。氯吡格雷是一種ADP受體阻滯劑，在ACS的治療中一直處于不可替代的地位。然而，研究發現，長期應用氯吡格雷會嚴重損傷患者血小板功能，導致血栓再形成[11]。且亞洲人群易出現氯吡格雷抵抗(CPGR)，這對長期治療的安全性及有效性均帶來了不利影響。在本次研究中，對照組患者不僅術后24 h PRU高于術前組、術后組，且PCI術后90 d內不良事件發生率高于后者，印證了上述結論。

替格瑞洛是一種可逆性ADP受體抑制劑，其自身活性形態無需借助肝臟的生物轉化，不僅有助于降低患者出血風險，還具有更佳的安全性[12]。本研究發現，無論是術前還是術后應用替格瑞洛均取得了較氯吡格雷更為優異的心功能改善效果，降低了主要心血管不良事件發生率，且對腎功能的影響較小?？梢哉J為，替格瑞洛在強效抑制血小板、顯著降低PRU的同時，對血管內皮和心肌細胞均有一定的保護作用，對心肌損傷的修復具有積極意義，且具有良好的安全性。另外，術前組患者取得了更為優異的心功能及血管內皮改善，說明術前應用替格瑞洛有助于減輕PCI術中心肌缺血缺氧損傷[14]。同時，術前應用替格瑞洛對腎臟功能的影響顯著小于術后，而術前組及術后組患者不良事件發生率無顯著差異。該結果表明，PCI術前應用替格瑞洛，對患者心功能的改善及血小板聚集的抑制較術后應用替格瑞洛或氯吡格雷的效果更好，與國外研究[15]一致。

綜上所述，本研究證實ACS患者PCI術前應用替格瑞洛具有良好的臨床療效及安全性，為我國替格瑞洛的臨床應用提供循證依據。而本研究對患者各類指標的觀察僅6個月，未系統探討替格瑞洛的中遠期療效及安全性，尚需更多研究，以遠期療效評價作為分析重點。

參考文獻

[1]Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) primary PCI study[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(15): 1601.

[2]譚曉暉, 梁轉合, 劉杰強,等. 普拉格雷和替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的Meta分析[J]. 中國循證醫學雜志, 2014, (7): 849.

[3]Parodi G, Bellandi B, Valenti R, et al. Comparison of double (360 mg) ticagrelor loading dose with standard (60 mg) prasugrel loading dose in ST-elevation myocardial infarction patients: The Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs (RAPID) primary PCI 2 study[J]. Am Heart J, 2014, 167(6): 909.

[4]朱永宏, 賈國良, 周妙, 等. 替格瑞洛治療 41 例急性冠狀動脈綜合征患者的臨床療效[J]. 中國介入心臟病學雜志, 2013, 21(6): 374.

[5]O'Connor S, Martin R, Kerneis M, et al. TCT-164 Assessment of the efficacy of ex vivo platelet transfusion in the restoration of platelet function in acute coronary syndrome and PCI presenters treated with clopidogrel, prasugrel or ticagrelor-The APTITUDE study[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(18 S1): B53.

[6]Alexopoulos D, Gkizas V, Patsilinakos S, et al. Double versus standard loading dose of ticagrelor: onset of antiplatelet action in patients with STEMI undergoing primary PCI[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(10): 940.

[7]李江, 劉文嫻, 趙一楠, 等. 替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析[J]. 中國全科醫學, 2014, 17(19): 2231.

[8]Parodi G, Alexopoulos D, Montalescot G, et al. Prehospital Ticagrelor in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction[J]. N Engl J Med, 2014, 371(24): 2337.

[9]張勇, 王軍, 董志軍, 等. 新型抗栓藥替格瑞洛對急診經皮冠狀動脈介入治療的近期療效及安全性評價[J]. 中國心血管病研究雜志, 2014, 12(6): 543.

[10]Laine M, Frere C, Toesca R, et al. Ticagrelor versus prasugrel in diabetic patients with an acute coronary syndrome[J]. Thromb Haemost, 2014, 111(2): 273.

[11]楊德輝, 許曉瓊, 王湘川,等. 氯吡格雷不同給藥方案預防經皮冠狀動脈介入治療術后心血管事件療效觀察[J]. 中國動脈硬化雜志, 2008, 16(8): 636.

[12]Chong A Y, So D Y. Ticagrelor for the treatment of peripheral arterial disease.[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2014, 23(12): 1737.

[13]章霞, 柯永勝. 新型P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛臨床研究進展[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2014, 19(4): 459.

[14]Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5(6): 797.

[15]Hibbert B M, Maze R, Pourdjabbar A, et al. TICAGRELOR VERSUS TICAGRELOR AND CLOPIDOGREL IN PATIENTS UNDERGOING PRIMARY PCI: A PLATELET REACTIVITY PHARMACODYNAMICS STUDY[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(10): E105.

and safety of ticagrelor in treatment of

acute coronary syndrome patients with

percutaneous coronary intervention

ZHANG Jie, ZHU Shanxiang, GAO Ling, ZHANG Mingming, WANG Fei

(DepartmentofCardiology,The88thHospitalofPeople′sLiberationArmy,Taian,Shandong, 271000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the administration time and safety of ticagrelor in treatment of acute coronary syndrome (ACS) patients with percutaneous coronary intervention (PCI). MethodsA total of 120 ACS patients treated with ticagrelor before PCI were served as preoperation group, while another 120 ACS patients treated with ticagrelor after PCI were served as postoperation group. In addition, another 120 ACS patients treated with clopidogrel before and after PCI were selected as control group. Cardiac blood flow in 6 months after operation, improvement of cardiac function in 1, 3 and 6 months after operation, primary and secondary adverse events in 90 days after PCI, and biochemical indexes like hepatorenal function and myocardial enzymes before PCI and 24 hours after PCI were observed in all groups. Results6 month after PCI, cardiac blood flow improved in all groups, which was the best in the preoperation group and the worst in the control group, and differences were significant (P<0.05 orP<0.01). 1, 3 and 6 months after operation, cardiac function was markedly better in the preoperation and postoperation groups than in the control group, and was significantly better in the preoperation group than in the postoperation group (P<0.05 orP<0.01). Within 90 days after PCI, both preoperation and postoperation groups were prominently lower than the control group in the rate of adverse events (P<0.05). 24 hours after PCI, both the preoperation and postoperation groups were prominently lower than control group in the influence severity of the drugs on patients′ hepatorenal function and myocardial enzymes (P<0.01), and preoperation group was evidently higher than the postoperation group

(P<0.05 orP<0.01). ConclusionPreoperative application of ticagrelor is favorable in clinical efficacy and safety in the treatment of ACS patients with PCI.

KEYWORDS:ticagrelor; drug administration time; acute coronary syndrome; percutaneous coronary intervention; safety

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11523100)

收稿日期:2015-03-23

中圖分類號:R 543.3

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)19-005-04

DOI:10.7619/jcmp.201519002