培門冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的安全性和療效觀察

萬純黔

(四川省人民醫(yī)院 血液科, 四川 成都, 610072)

培門冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的安全性和療效觀察

萬純黔

(四川省人民醫(yī)院 血液科, 四川 成都, 610072)

摘要:目的探討培門冬酶聯(lián)合吉西他濱治療結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性。方法結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者54例分為CHOPL組25例和培門冬酶聯(lián)合吉西他濱組(聯(lián)合組)29例。CHOPL組給予CHOP加左旋門冬酰胺酶，聯(lián)合組為培門冬酶聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松治療。比較2組治療有效率及副作用。結(jié)果54例患者的總有效率為88.9%。CHOPL組有效率為84%, 聯(lián)合組有效率為93.1%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.127, P=0.289)。CHOPL組患者消化道反應(yīng)、高血糖、過敏反應(yīng)的發(fā)生率均高于聯(lián)合組(P<0.05)。結(jié)論培門冬酶聯(lián)合吉西他濱對(duì)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的近期治療效果較好安全性高。

關(guān)鍵詞:淋巴瘤; 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤; 吉西他濱; 培門冬酶

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)是一組分子生物學(xué)上異質(zhì)性大，尚未完全認(rèn)識(shí)清楚的T細(xì)胞淋巴瘤，在東亞地區(qū)的發(fā)病率相對(duì)較高，此型淋巴瘤侵襲性強(qiáng)，預(yù)后不佳，迄今仍未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。近年來中國學(xué)者對(duì)該型淋巴瘤的治療做出了大量的貢獻(xiàn)，使NK/T淋巴瘤的療效有了明顯提高[1]。目前公認(rèn)含左旋門冬酰胺酶(L-ASP)的化療方案值得推薦。2013年3月—2014年1月作者收集了四川省人民醫(yī)院血液收治的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，采用以吉西他濱聯(lián)合培門冬酰胺酶為主的方案治療，并與既往(2010—2012年)本科室收治的采用CHOPL方案治療的結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者相比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2010 年1月—2014年9月四川省人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的54例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中男37例，女17例；年齡18～65歲?；颊呔?jīng)病理形態(tài)學(xué)及免疫組化分型明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確且無常規(guī)化療禁忌證；無重要臟器嚴(yán)重功能不全；體力狀況ECOG評(píng)分<3分。排除淋巴瘤侵犯腦部患者。按治療藥物的不同將患者分成CHOPL組25例和吉西他濱及培門冬酶組(聯(lián)合組)29例。CHOPL組中男18 例，女7例；年齡18～61歲，平均年齡(45.0±15.5)歲；病程8～36 d。聯(lián)合組中男19例，女10例；年齡25～65歲，平均年齡(50.0±12.3)歲；病程11～43 d。2組患者的性別構(gòu)成、年齡及Ann Arbor分期, IPI積分和B組癥狀所占比例相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。所有患者治療前均具有可測(cè)量病灶，Karnofsky評(píng)分>60分，肝腎功能正常，無心、肺功能異常及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

表1　2組患者一般資料比較

1.2　治療方法

聯(lián)合組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；培門冬酰胺酶2 500 U/m2, 靜脈滴注，第1天。聯(lián)合奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；地塞米松10 mg, 靜脈注射，第1～7天；每3周為1個(gè)治療周期。CHOPL組采用標(biāo)準(zhǔn)劑量: CTX 750 mg/m2靜脈滴注第1天，阿霉素50 mg/m2靜脈滴注第1天，長春新堿1.4 mg/m2靜脈推注第1天，強(qiáng)的松100 mg口服第1～5天,加用左旋門冬酰胺酶5 000 U/m2第1～7天。Ⅰ、Ⅱ期患者放療前至少接受2～3個(gè)周期的藥物治療。隨后采取放療，放療后繼續(xù)藥物治療，共計(jì)6個(gè)周期。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6個(gè)周期的藥物治療后達(dá)到 CR或僅有單一殘留病灶者需給予淋巴瘤受累野放療。藥物治療結(jié)束后可給予粒細(xì)胞集落刺激因子和白介素11皮下注射。

1.3　觀察指標(biāo)

患者完成全部藥物治療和放療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)分析。采用WHO 實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)將近期療效分為完全緩解(CR): 所有病變的影像學(xué)和生物學(xué)檢查顯示異常消失，無新病灶；部分緩解(PR)：病變減少>50%, 且無新病灶；穩(wěn)定(SD): 病變無明顯變化，病變?cè)龃?25%, 或者減少<50%; 疾病進(jìn)展(PD): 出現(xiàn)新的病灶，或原病灶增大25%, 或在治療期間原來最小病灶≥ 50%。將CR+PR定義為有效(RR)，將SD+PD定義為無效(NR)[3]。不良反應(yīng)按WHO統(tǒng)一分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度。比較2組藥物治療有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

54例患者的總有效率為88.9%。CHOPL組有效率為84%, 聯(lián)合組有效率為93.1%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0. 553,P=0.289)。見表2。

表2　2組患者療效比較[n(%)]

43例(79.6%)患者完成全部治療, 4例(7.4%)Ⅳ期患者經(jīng)藥物治療后未能達(dá)到放療指征, 4例(7.4%)患者病情進(jìn)展放棄治療, 1例(1.85%)患者肺部感染死亡, 1例(1.85%)患者腸穿孔死亡。CHOPL組患者3～4度消化道反應(yīng)、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、過敏反應(yīng)的發(fā)生率均高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組3～4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、3～4度血小板計(jì)數(shù)下降、3～4度肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3　2組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

與CHOPL組比較，*P<0.05。

3討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例數(shù)量少而難于研究，針對(duì)基因的靶向治療以及針對(duì)免疫表型的抗體治療尚在研究中，其療效和預(yù)后較B細(xì)胞淋巴瘤差。

早期ENKTL采用放射治療后約70%的患者可以達(dá)到CR, 然而仍然有高達(dá)50%的患者最終復(fù)發(fā)。晚期或復(fù)發(fā)NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后不佳[4-5]。B細(xì)胞淋巴瘤治療中常用的CHOP方案對(duì)其療效差[6], 其機(jī)制考慮為NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥途徑介導(dǎo)的蒽環(huán)類藥物耐藥有關(guān)。另外有關(guān)研究[10-12]自體干細(xì)胞移植可以提高生存率，但移植前疾病狀態(tài)是決定移植治療療效的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，積極尋找有效的化療方案對(duì)治療具有重要意義。

近年來含L-ASP方案顯示出了很好的療效，但有些方案不良反應(yīng)很大，如SMILE方案,療效和毒副作用同樣突出，需要患者付出比較大的治療代價(jià)。勇威本等[7]比較早采用CHOP聯(lián)合L-ASP方案治療該病，近期和遠(yuǎn)期療效均不錯(cuò)。L-ASP可以提高CHOP等方案的療效，但常規(guī)L-ASP易出現(xiàn)不良反應(yīng)，過敏反應(yīng)發(fā)生率為10%～15%[8]。聚乙二醇門冬酰胺酶(PEG-ASP)的療效與常規(guī)L-ASP療效相似，但不良反應(yīng)低，特別是過敏反應(yīng)明顯減輕。

2011年夏忠軍等[9]報(bào)道采用L-ASP聯(lián)合吉西他濱,奧沙利鉑組成GELOX案聯(lián)合放療一線治療27例初治ⅠE/ⅡE期NK-T細(xì)胞淋巴瘤患者，認(rèn)為是有效可行的治療選擇。2013年美國血液學(xué)年會(huì)上黃慧強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)外首次報(bào)道采用PEG-ASP聯(lián)合方案治療初治和晚期復(fù)發(fā)的ENKTL 61例，初步結(jié)果顯示出較高的有效率, 3～4級(jí)不良反應(yīng)少見，無治療相關(guān)死亡，未出現(xiàn)因PEG-ASP過敏需停止治療。故認(rèn)為現(xiàn)階段培門冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱可能是治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤最佳組合[1, 13-14]。

培門冬酶是L-Asp的聚乙二醇偶聯(lián)化合物，降低了外源性細(xì)菌蛋白質(zhì)的免疫原性，比L-Asp更加安全，即使對(duì)于應(yīng)用L-Asp過敏者仍可繼續(xù)應(yīng)用培門冬酶，且半衰期長故藥物在體內(nèi)作用時(shí)間較長，每周期僅需1 d應(yīng)用該藥，臨床應(yīng)用較為方便。該藥于2009年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(sFDA)批準(zhǔn)在中國上市，其審批的適應(yīng)證為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。培門冬酶在白血病治療方面報(bào)道較多，而在T細(xì)胞淋巴瘤(不包括NK/T細(xì)胞淋巴瘤)治療方面報(bào)道較少。經(jīng)查閱文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報(bào)道2項(xiàng)臨床研究。

本研究結(jié)果顯示，左旋門冬酰胺酶組患者的3～4度消化道反應(yīng)、高血糖、過敏反應(yīng)的發(fā)生率均高于培門冬酶組。提示培門冬酶治療結(jié)外NK/ T 細(xì)胞淋巴瘤的安全性好于左旋門冬酰胺酶。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組3～4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)下降的發(fā)生率均較低。這可能與藥物治療結(jié)束后48 h內(nèi)使用G-CSF、IL-11預(yù)防白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降有關(guān)。

CHOPL組有1例患者合并骨髓受侵，藥物治療后由于出現(xiàn)4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降合并肺部感染，導(dǎo)致急性呼吸衰竭死亡；另外1 例患者是回腸NK/T細(xì)胞淋巴瘤，藥物治療后出現(xiàn)腸穿孔死亡。而使用培門冬酶治療的患者極少出現(xiàn)過敏反應(yīng)，使用前不需做藥物過敏原皮試。本研究中僅有2 例有多重藥物過敏史的患者對(duì)培門冬酶過敏。而方案中加入的地塞米松既可以殺滅淋巴瘤細(xì)胞，又可以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。

培門冬酶聯(lián)合吉西他濱及地塞米松組成的方案治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤近期臨床效果較好不良反應(yīng)輕，耐受性好，但遠(yuǎn)期療效及安全性還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入臨床觀察。

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Efficacy and safety of PEG-asparaginase combined

with gemxibine in treatment of patients with

extra-nodal NK/T-cell lymphoma

WAN Chunqian

(DepartmentofHematology,SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan, 610072)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the efficacy and safety of PEG-asparaginase combined with gemxibine in treatment of patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma. MethodsA total of 54 patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma were divided into CHOPL group treated by CHOP combined with L-asparaginase (n=25) and combined group treated by PEG-asparaginase combined with gemxibine, oxaliplatine and dexamisone (n=29). The effective rate and adverse reactions were compared between two groups. ResultsThe total effective rate was 88.9% in all the patients. The effective rates were 84% in the CHOPL group and 93.1% in the combined group，and there was no significant difference between two groups (χ2=1.127, P=0.289). The incidence rates of complications such as gastrointestinal reaction, hyperglycemia and anaphylactic reaction in the CHOPL group were significantly higher than those in the combined group (P<0.05). ConclusionPEG-asparaginase combined with gemxibine is effective and safe for treatment of patients with extra-nodal NK/T-cell lymphoma.

KEYWORDS:lymphoma; extra-nodal NK/T-cell; gemxibine; pegaspargase

收稿日期:2015-01-20

中圖分類號(hào):R 733

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)11-019-04

DOI:10.7619/jcmp.201511006