硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤患者的臨床分析

張　碩　嚴　琦

江蘇大學附屬醫院血液內科，江蘇省鎮江市　212000

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硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤患者的臨床分析

張碩嚴琦

江蘇大學附屬醫院血液內科，江蘇省鎮江市212000

多發性骨髓瘤(MM)是一種以單克隆漿細胞大量增生為特征的惡性疾病，好發于中老年人，為血液系統三大惡性腫瘤之一，傳統化學治療方法效果差、副反應嚴重，近10年來隨著新的靶向治療藥物蛋白酶抑制劑硼替佐米的臨床應用，治療效果有了很大改觀。為進一步觀察和評價其治療MM的療效及不良反應，筆者回顧分析了我院近5年來接受硼替佐米聯合地塞米松治療的MM病例，對臨床選用本方案提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料20例均為我院2009年1月-2014年6月的住院患者，診斷符合《中國多發性骨髓瘤診斷指南》[1]的標準。其中男14例，女6例，中位年齡66歲(47~79歲);初治患者16例，復發難治4例; IgG型9例，IgA型5例，輕鏈型5例，不分泌型1例，按照Durie-Salmon分期:Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期16例，復發難治患者在應用硼替佐米前均接受其他的常規化療。

1.2治療方法所有患者均采用硼替佐米(商品名：萬珂，規格：3.5mg/瓶，西安楊森制藥有限公司生產)聯合地塞米松治療，根據患者年齡、基礎疾病、藥物副反應、一般情況，具體分為四種方案:方案1：硼替佐米 1.3mg/m2靜脈注射，第1、4、8、11天;地塞米松40mg靜脈滴注第1~4、8~11天，周期21d；方案2：硼替佐米 1.3mg/m2靜脈注射，第1、8、15、22天，地塞米松20mg靜脈滴注第1~2、8~9、15~16、22~23天，周期28d；方案3：硼替佐米 1.3mg/m2單藥靜脈注射第1、8、15、22天，周期28d；方案4：硼替佐米1.5mg/m2皮下注射第1、8、15、22天，地塞米松20mg靜脈滴注第1~2、8~9、15~16、22~23天，周期28d。

1.3療效及安全性評價參照《中國多發性骨髓瘤診治指南》分為: 完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、無變化(NC)、疾病進展(PD)、CR后復發。以CR+VGPR+PR計算總有效率，不良反應參照美國國立癌癥研究所的常規毒性判定標準NCI-CTCAE4.0版。

2結果

2.1臨床療效20例患者中有4例接受硼替佐米聯合地塞米松化療1個療程,1例CR，2例VGPR，1例PR，其中2例1年后復發仍有效；5例接受2個療程，全部達VGPR，其中1例1年后復發仍有效；2例接受3個療程，1例VGPR，1例PR；3例接受4個療程，2例CR，1例PR，其中1例1年后復發仍有效；4例接受5個療程，全部PR；1例接受6個療程，達PR；1例接受7個療程，達CR。總有效率達100%，其中4例1年后復發仍有效。20例總計4例CR，8例VGPR，8例PR，總有效率100%。詳見表1及表2。

2.2不良反應治療期間血液學不良反應為血小板減少(17例)、白細胞減少(3例)、貧血(2例)。非血液學不良反應包括周圍神經病變(8例)、帶狀皰疹(5例)、哮喘(6例)、腹脹(5例)、便秘(4例)、乏力(4例)、腹瀉(3例)、水腫(3例)、轉氨酶升高(2例)、惡心(2例)、感染(1例)、低鉀(1例)。1例因血小板降低、1例因哮喘、1例因消化道癥狀中斷治療，其余病例不良反應均得到有效控制。

表1　20例患者接受方案及療效

注：方案1：硼替佐米1.3mg/m2第1、4、8、11天;地塞米松40mg 第1~4,8~11天；方案2：硼替佐米1.3mg/m2第1、8、15、22天；地塞米松20mg第1~2、8~9、15~16、22~23天；方案3：硼替佐米 1.3mg/m2第1、8、15、22天；方案4：硼替佐米 1.5mg/m2皮下注射第1、8、15、22天；地塞米松20mg 第1~2、8~9、15~16、22~23天；△：復發進展后用藥。

表2　20例患者接受療程數與療效

3討論

硼替佐米是以腫瘤內蛋白酶體為靶點的藥物，其作用主要為直接與20S核心部分的活性位點結合，可逆性抑制26S蛋白酶體亞基。而26S蛋白酶體存在于所有真核細胞的細胞質及核內，是細胞內主要的蛋白酶體降解途徑，該蛋白降解途徑被阻斷后，細胞內很多重要蛋白的代謝，包括NF-κB、IkB、p53、p27、p21等出現紊亂，從而激活多條細胞凋亡通路，誘導骨髓瘤細胞凋亡，并能逆轉骨髓瘤細胞的耐藥性，阻止細胞因子循環和細胞黏附，影響骨髓微環境，抑制血管內皮細胞生長，從而抑制新生血管形成。體外試驗證實其能抑制多種MM細胞株以及原代MM細胞的增殖; 同時還可增強其他化療藥物對腫瘤細胞DNA的損傷，增加腫瘤細胞對放化療的敏感性，逆轉耐藥[2]。

一項多中心Ⅱ期臨床研究顯示，硼替佐米單藥有效率為40%[3]。32例初治MM患者中以硼替佐米聯合地塞米松作為一線治療,總有效率達88%[4]。15例進展期MM患者接受PD方案治療8個療程后,總有效率>80%[5]。另一項研究結果，54例復發進展期患者，硼替佐米及包括其在內的聯合化療，反應率為37%及50%[6]。硼替佐米聯合阿霉素及地塞米松治療22例初治MM,治療總有效率占95%

[7]。由于硼替佐米在MM治療中的肯定療效，已經被美國和歐洲批準為一線治療藥物。

在本回顧分析中,20例患者分別接受不同療程硼替佐米方案治療，因為年齡、副反應等，具體方案亦略有不同，但全部獲得不同程度的緩解,CR率20%，VGPR率40%，總有效率達100%，其中4例停藥進展后，再次應用硼替佐米治療仍然有效，提示硼替佐米方案對MM有極高的反應率及療效。值得一提的是，有5例患者給予5~6個療程治療，仍為PR，是否療效與個體反應更有關，而療程增加并未明顯提高療效，還需更多病例證實。副反應方面，本分析顯示硼替佐米血小板減少發生率較高，占85%，末梢神經毒性、帶狀皰疹及哮喘發生亦較常見，建議用藥期間可同時予營養神經及抗病毒預防治療，除有1例因消化道癥狀中斷治療，其余患者耐受性均較滿意，提示了硼替佐米良好的安全性。

綜上所述,包含硼替佐米的方案對MM有極高的治療反應率及療效，雖有一定毒副反應，但尚可控，相對于其他傳統化療藥物，安全性及耐受性高，隨著市場發展，人民生活水平的提高，相信在不久的將來,硼替佐米將為越來越多的MM患者帶來生活的希望。

參考文獻

[1]中國醫師學會血液科醫師分會，中華醫學會血液學分會，中國多發性骨髓瘤工作組.中國多發性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)〔J〕.中華內科雜志，2013，52(9)：791-795.

[2]Ludwing H,Khayat D,Gianccone G,etal.Proteasome inhibition and its clinical prospects in the treatment of hematologic and solid malignancies 〔J〕.Cancer,2005,104(9):1794-1807.

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[6]Jagannath S, Barlogie B, Berenson J,etal.A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma〔J〕.Br J Haematol，2004，127(2):165-172.

[7]Oakervee HE, Popat R, Curry N,etal.PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma〔J〕.Br J Haematol，2005，129(6):755-762.

(本文通訊作者：張碩)

(編輯羽飛)

摘要目的：觀察探討硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤的療效及不良反應。方法:本次實驗以我院 2009 年 1 月-2014 年6月所收治的20例多發性骨髓瘤患者為實驗對象，所有患者均接受不同療程的硼替佐米聯合地塞米松治療，回顧分析患者的臨床治療效果。結果:經過臨床治療，20 例患者中，完全緩解4例，非常好的部分緩解8例，部分緩解8例，總有效率為100%。患者均發生一定程度的不良反應，總體耐受性好，個別患者中斷治療。結論:本次實驗結果表明，硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤，具有較為理想的臨床療效及副反應。

關鍵詞硼替佐米地塞米松多發性骨髓瘤

Clinical Study of Bortezomib Combined with Dexamethasone Therapy for the Patients with Multiple Myeloma

ZHANG Shuo,YAN Qi.HematologyDepartment,theAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,ZhenjiangCity,JiangsuProvince212000

ABSTRACTObjective:To investigate the efficacy and adverse reactions of bortezomib in combination with dexamethasone in treating multiple myeloma.Methods:Retrospective analysis of 20 patients who cured in our hospital from January 2009 to June 2014,all patients received different doze and cycles of bortezomib combined with dexamethasone therapy.Results:After clinical treatment, 4 cases of 20 patients were complete remission, 8 cases very good partial remission，8 cases partial remission, the total effective rate was 100%. All patients had different degrees of adverse reactions which were well tolerated, except 1 patient interrupted treatment.Conclusion:The results showed that bortezomib in combination with dexamethasone to treat multiple myeloma, with ideal clinical efficacy and adverse reactions.

KEY WORDSBortezomib,Dexamethasone,Multiple myeloma

收稿日期2015-01-08

中圖分類號：R733.3

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)11-1421-03