MELAS綜合征的臨床分析與鑒別

徐俊英

天津市寶坻區人民醫院神經內科　301800

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MELAS綜合征的臨床分析與鑒別

徐俊英

天津市寶坻區人民醫院神經內科301800

摘要MELAS綜合征是最常見的線粒體病之一，是最常見的母系遺傳的線粒體病，80%的患者是由mtDNA 第A3243G位點發生A到G點突變引起，首發癥狀為癲癇、頭痛或卒中樣發作等，癥狀反復發作，逐漸出現智能下降，部分患者可伴有發育異常。影像學表現為病灶范圍廣，且不按血管分布。由于MELAS的臨床表現多樣，在臨床工作中容易與單純皰疹病毒性腦炎、中樞神經系統血管炎、腦梗死等混淆而發生誤診誤治。

關鍵詞MELAS綜合征臨床表現鑒別診斷

線粒體肌病(mitochondrial myopathy)是由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙,使ATP生成不足引起的一組肌肉疾病，主要表現為活動后疲乏無力；如病變累及中樞神經系統稱作線粒體腦肌病，據統計線粒體腦肌病有十余種類型，但以Pavlakis等[1]在1984年首次描述的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(Mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是最常見的線粒體病之一。MELAS綜合征是以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。在臨床實踐中，由于MELAS的臨床表現具有多樣性常常誤診為其他疾病。患者常死于反復感染、卒中樣發作和癲癇持續狀態。據統計MELAS綜合征是累及人體器官、組織最多的一種疾病，可有廣泛的神經系統及以外器官損害特征[2]。

MELAS綜合征是最常見的母系遺傳的線粒體腦肌病，80%的患者是由mtDNA 第A3243G位點發生A到G點突變引起。近年來又發現至少20種與MELAS綜合征有關的mtDNA點突變，其中90%以上的突變位于tRNA Leu(UUR)，如T3271 C、A3252G、T3291C等[3]。

1臨床表現

首發癥狀可為抽搐、間斷頭痛、偏癱、運動不耐受等，上述臨床癥狀出現后反復發作，患者逐漸出現智能下降甚至癡呆。部分患者合并聽力下降、進行性眼外肌麻痹等。部分伴有發育異常，如性早熟、身材矮小等。同一種mtDNA突變，對于不同患者可引起不同的臨床表現，這與mtDNA突變的數目有關，突變數目越多臨床癥狀越重，這也是線粒體病臨床表現復雜多樣的原因。如果患者肌細胞內的突變mtDNA超過90%時，臨床上將出現卒中樣發作、癡呆、癲癇和共濟失調等；若突變mtDNA小于50%，則只出現慢性進行性眼外肌癱瘓、肌肉損害和耳聾等。

2影像學表現

MRI：本病在頭顱MRI上表現為病灶范圍廣泛，且不按血管分布區分布，新舊病灶同時存在。以顳頂葉、額葉及枕葉受累為主，且無明顯占位效應。急性期DWI顯示為高信號并可見腦回腫脹，表觀彌散系數(Apparent diffusion coefficient，ADC)值多無降低，與單純細胞毒性水腫，如急性卒中等不同，急性腦梗死患者病灶處ADC值降低[4]。故DWI與 ADC值對線粒體腦肌病患者病灶的檢測更為敏感、更準確，多次核磁共振檢查發現病變部位呈游走性、多變性的特點。頭顱MRS檢查病灶在1 133ppm處出現的乳酸雙峰為MELAS綜合征的特征性表現之一[5]。

3診斷

Hirano等[6]提出了MELAS綜合征的診斷標準如下：(1)28歲之前出現的卒中樣發作；(2)具有以癲癇或癡呆為特征的腦病表現或2種臨床特征均存在；(3)存在高乳酸血癥或破碎紅纖維，兩者有其中之一或均存在。并且建議存在以下3種征象其中的2種或2種以上時診斷更為確切：(1)早期發育正常；(2)反復頭痛發作；(3)反復出現嘔吐。目前該診斷標準已經被廣泛采納。肌肉病理檢查是診斷線粒體疾病的金標準，電鏡下可見線粒體數量增多和形態結構異常，但結構異常不能排除線粒體腦肌病。

4鑒別診斷

由于MELAS綜合征的臨床表現多種多樣，因此在臨床工作中容易與單純皰疹病毒性腦炎(Herps simplex encephalitis，HSE)、中樞神經系統血管炎(Centralnervous system vasculitis,CNSV)、腦梗死等混淆而發生誤診、誤治。下面將從幾個方面進行鑒別：(1)臨床表現： MELAS綜合征起病相對緩慢，常以偏頭痛為首發癥狀，常伴有視物不清、聽力下降、運動不耐受等，且癥狀常反復發作；HSE患者則很少出現視力及聽力異常，最突出的表現是腦膜刺激征和不同程度的意識障礙，且很少復發； CNSV多為急性起病，常見的癥狀為肢體無力、頭痛，而癲癇發作較為少見，符合血管性疾病的臨床特點，大部分患者對激素治療效果好；腦梗死患者多為中老年人，常有腦血管病危險因素，急性起病，首要表現為局灶性神經功能缺損如偏癱、失語等。 (2)影像學檢查：MELAS綜合征的病灶主要分布于顳枕頂葉皮層，單側或雙側受累，病變不按血管分布，呈腦回樣，無明顯占位效應，以皮層為主[7]。多次發作患者，既往的病灶可完全消失，或僅遺留有皮層層狀壞死。此外，MELAS綜合征患者行MRS檢查，在1 133ppm處出現的乳酸雙峰具有特征性；HSE的病灶最常累及顳葉中、下部，腦實質深部也可受累，在急性期就可出現腦組織壞死及病灶內微出血；CNSV患者頭顱MRI病變范圍廣泛，符合血管分布區，病灶可累及大腦皮質、白質、腦干等，典型的血管炎表現為多發性的小血管交替狹窄和擴張，管壁不規則或血管閉塞[8]；腦梗死的病變范圍與某一血管的供血區域相一致，頭顱CTA或全腦血管造影檢查可見相應供血血管的狹窄或閉塞。 (3)腦電圖與肌電圖：因MELAS綜合征常見癲癇發作，多數患者存在腦電圖異常，可表現為全腦彌散性異常腦電圖，可見癲癇發作特有的棘慢波綜合波、尖慢綜合波等。肌電圖多有肌源性損害證據，少數病例可表現為神經源性損害，甚至個別患者在重復電刺激時會出現類似于重癥肌無力的表現[9]；HSE腦電圖則表現為彌散性高波幅慢波，以顳葉為中心，同時出現棘波、尖波或慢波；CNSV腦電圖主要表現為彌漫性損害，部分伴局限性改變。除部分合并繼發性癲癇患者可發現癲癇波外，腦梗死患者腦電圖無特異性表現。而肌電圖方面腦梗死和HSE以及CNSV均無異常。(4)血及腦脊液生化檢查：血和腦脊液中乳酸濃度升高以及運動前后乳酸對比，是檢查線粒體功能的重要生化指標。HSE患者腦脊液壓力正常或輕度增高，有核細胞數增多，可有紅細胞數增高，提示出血性壞死性腦炎，乳酸無升高；CNSV患者腦脊液蛋白輕度增高或淋巴細胞輕度增高，寡克隆區帶陽性，而乳酸無明顯升高；腦梗死患者腦脊液多正常。

綜上所述，MELAS綜合征起病形式多種多樣，可表現為癲癇發作，也可表現為偏癱、失語，甚至出現精神癥狀，患者往往合并身材矮小，運動不耐受等，影像學可表現為層狀壞死，新舊病灶同時存在[10]，目前對本病尚無特效治療方法，主要是對癥治療，可應用ATP、輔酶Q10或B族維生素等線粒體基質及輔助因子等治療，但療效不明顯，根據最近研究，艾地苯醌在多種線粒體相關性疾病中具有一定的治療療效，雖然現有結果僅限于一些小樣本臨床研究和病例報道，但在MELAS綜合征的治療中已展現出良好前景，兒童期發病且癥狀較多者往往預后較差，期待今后基因治療會有進一步突破。

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(編輯落落)

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(編輯羽飛)

收稿日期2014-11-28 2014-12-15

中圖分類號：R746

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)11-1437-02