Logistic回歸分析乙肝肝硬化并發原發性肝癌的危險因素

郝婷婷　馬曉鵬　劉文娜　戴光榮　馮義朝

延安大學附屬醫院　1　消化科　2　兒科，陜西省延安市　716000

?

Logistic回歸分析乙肝肝硬化并發原發性肝癌的危險因素

郝婷婷1馬曉鵬2劉文娜1戴光榮1馮義朝1

延安大學附屬醫院1消化科2兒科，陜西省延安市716000

據最新統計，每年全球新患肝癌人數為74.8萬人，因肝癌死亡者高達69.6萬人，全球新發肝癌病例中有50%發生在中國，據衛生部統計，我國肝癌死亡率在各種癌癥死亡率中位居第二。在我國，慢性病毒性肝炎是原發性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)最主要的病因，有研究報道HCC患者HBsAg陽性率可高達90%，考慮HBV感染與HCC有關。目前，國內外對乙肝肝硬化并發HCC的危險因素的研究報道甚少。所以，如能明確潛在的HCC危險因素，對早期預防HCC，改善患者生存質量有著重要意義。因此，本文采用Logistic回歸分析相關因素對乙肝肝硬化并發HCC的影響，為臨床預防提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取2011年12月-2014年5月在延安大學附屬醫院消化科和感染科住院的170例乙肝肝硬化患者的臨床資料，將85例乙肝肝硬化并發HCC患者作為觀察組，其中男65例，女20例，年齡21～82歲，平均年齡(49.78±13.26)歲，所有患者經實驗室指標、B超、CT、肝臟穿刺以及病理檢查等確診為HCC。以同期住院的85例乙肝肝硬化患者作為對照組，其中男61例，女24例，年齡18～78歲，平均年齡(51.21±12.36)歲。所有患者均經肝臟影像學檢查以及實驗室檢查排除HCC。HCC的診斷參照2011年版HCC診療規范[1]。乙肝肝硬化診斷依據2010版《慢性乙型肝炎防治指南》標準[2]。排除標準：其他原因所引起的肝硬化，包括慢性丙型肝炎性、酒精性、原發性膽汁淤積性、自身免疫性、藥物性以及其他部位腫瘤轉移到肝臟者。

1.2研究方法采用ELISA法對血清肝炎病毒學標志物進行檢測，采用ABC法對血清HBV DNA進行檢測，試劑盒均購自中山大學達安基因股份有限公司，血清HBV DNA<1 000拷貝數/ml為陰性。

1.3觀測指標包括性別、年齡、乙肝家族史、肝癌家族史、不良飲食習慣、長期飲酒史、代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA定量以及乙肝五項血清學標志等。乙肝家族史：指家族中有1名以上一級親屬或2名以上二級親屬患有乙肝。肝癌家族史：兩代之內血親患肝癌。其他腫瘤家族史：兩代之內血親患惡性腫瘤疾病。不良飲食習慣：經常吃油膩、煙熏及腌制食物。長期飲酒史：飲白酒平均超過100g/d，且連續5年。

1.4統計學分析采用SPSS17.0軟件包進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數+標準差(±s)表示，組間均數的比較采用獨立樣本t檢驗，從相關因素中篩選有意義的因素采用單因素Logistic回歸分析計算OR值，再對兩組中有統計學意義的因素采用多因素非條件Logistic回歸分析乙肝肝硬化并發HCC的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組HCC危險因素的比較兩組比較發現，肝癌家族史、不良飲食習慣、長期飲酒史、代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性的差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　兩組HCC危險因素的比較〔n(%)〕

2.2單因素Logistic回歸分析HCC危險因素的結果結果顯示長期飲酒史、代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性進入多因素回歸方程。見表2。

表2　單因素Logistic回歸分析HCC危險因素的結果

2.3多因素非條件Logistic回歸分析HCC危險因素的結果代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性是乙肝肝硬化并發原發性肝癌的獨立危險因素。見表3。

表3　多因素非條件Logistic回歸分析HCC危險因素的結果

3討論

HCC的發生是多種因素和多種基因等綜合作用的結果，乙肝肝硬化并發HCC的危險因素一直是學者關注的重點。國內學者[3]對598例手術切除的肝癌進行研究，發現HCC的發病具有明顯的家族聚集現象，且16.89% 患者有肝癌家族史。施純朝等[4，5]研究報道不良飲食習慣與HCC的發生密切相關，發現經常食用油炸、煙熏及腌制的食物是HCC的獨立危險因素，其OR值為1.692。李蘇平等[6]研究發現，當其長期飲用白酒且飲酒量大，可顯著增高患肝癌的危險性。Welzel等[7]對3 649例HCC患者進行研究發現代謝綜合征與HCC的發生顯著相關，并認為代謝綜合征是HCC的高危因素。國外學者研究[8]顯示抗病毒治療可有效抑制HBV復制，從而減少HCC的發生。HBV感染是HCC發生的主要危險因素之一，考慮因HBV DNA的高復制狀態。

因此，本研究采用單因素和多因素非條件Logistic分析性別、肝癌家族史、不良飲食習慣、長期飲酒史、代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性，研究其與HCC發生的相關性。

在單因素分析結果中，肝癌家族史可能會增加HCC發生的危險性，與相關研究[9]一致。目前，有關肝癌家族史的遺傳病因尚不清楚，是環境致癌物還是細胞遺傳物質的影響，有待進一步研究。本研究采用單因素分析發現不良飲食習慣與HCC的發生相關，OR值為1.835，與國內研究[4]報道結果基本一致。但肝癌家族史和不良飲食習慣最后未進入多因素分析回歸方程中，考慮受樣本量影響。

多因素非條件Logistic分析結果發現代謝綜合征可增加HCC發生的危險性。有研究[6，10]表明，代謝綜合征尤其是糖尿病是乙肝肝硬化患者發生HCC的一個獨立危險因素。其導致HCC的機制尚不清楚，可能有：胰島素抵抗導致的脂質代謝紊亂；血糖高可使體內產生大量自由基，造成DNA突變；細胞免疫調節功能紊亂，引起抗腫瘤免疫功能降低[11]。Kwon等[12]研究發現酒精攝入量可能不會增加HBV感染，不會增加HCC的發生，與本研究結果一致。HBV DNA陽性，HBsAg陽性，抗-HBe陽性，考慮其致癌機制是通過HBV DNA整合到肝細胞中，使抑癌基因P53發生等位基因缺失和點突變[13]，發生突變后HBV復制能力加強，毒力增加。有報道[14]發現抗病毒藥物能有效抑制HBV復制，可減少HCC的發生。與本研究結果一致，抗病毒治療是減少HCC發生的保護性因素。

綜上，乙肝肝硬化并發HCC有多種危險因素，它們之間的關系有必要增加樣本量進一步研究。因此，在臨床工作中應積極干預HCC危險因素，并且定期監測，以防止HCC的發生。

參考文獻

[1]中華人民共和國衛生部．原發性肝癌診療規范(2011年版)〔J〕．臨床肝膽病雜志，2011，27(11)：1141-1159．

[2]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕．中華肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24．

[3]肖開銀，黎樂群，彭民浩，等．家族聚集性肝癌101例家族史和臨床分析〔J〕．廣西醫科大學學報，2005，22(2)：224-226．

[4]施純朝，薛峰，孫延富，等．乙型肝炎肝硬化并發原發性肝癌的危險因素〔J〕．實用癌癥雜志，2013，28(4)：399-401．

[5]陳萍，李江，蘇菲，等．乙型肝炎肝硬化并發原發性肝癌的危險因素評估〔J〕．安徽醫科大學學報，2012，47(10)：1218-1221．

[6]李蘇平，吳建中，丁建華，等．GSTM1、GSTT1等基因多態性和飲酒習慣與原發性肝癌發生的危險性〔J〕．實用癌癥雜志，2004，19(3)：229-232．

[7]Welzel TM，Graubard BI，Zeuzem S，etal．Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States：A study in the SEER-medicare database〔J〕．Hepatology，2011，54(2)：463-471．

[8]Mendy ME，Welzel T，Lesi OA，etal．Hepatitis B viral load and risk for liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in The Gambia，West Africa〔J〕．J Viral Hepat，2010，17(2)：115-122．

[9]Dragani TA．Risk of HCC:genetic heterogeneity and complex genetics〔J〕．J Hepatol，2010，52(2)：252-257．

[10]Gao C，Yao SK．Diabetes mellitus：a“true”independent risk factor for hepatocellular carcinoma? 〔J〕．Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8(5)：465-473．

[11]Akturk M，Arslan M，Altinova A，etal．Association of serum levels of IGF-I and IGFBP-1 with renal function in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕．Growth Horm IGF Res，2007，17(3)：186-193．

[12]Kwon OS，Jung YK，Kim YS，etal．Effect of alcohol on the development of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis：a cross-sectional case-control study〔J〕．Korean J Hepatol，2010，16(3)：308-314．

[13]Wang WH，Hullinger RL，Andrisani OM．Hepatitis B virus X protein via the p38MAPK pathway induces E2F1 release and ATR kinase activation mediating p53 apoptosis〔J〕．J Biol Chem，2008，283(37)：25455-25467．

[14]Chen CJ，Yang HI，Su J，etal．Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level〔J〕．JAMA，2006，295(1)：65-73．

(本文通訊作者：郝婷婷)

(編輯雅文)

摘要目的：探討乙肝肝硬化并發原發性肝癌的相關危險因素，尋找重要的獨立危險因素為預防原發性肝癌提供參考。方法：回顧性分析170例乙肝肝硬化患者的臨床資料，將85例乙肝肝硬化并發原發性肝癌患者作為觀察組，以同期住院的85例乙肝肝硬化患者作為對照組，對可能導致原發性肝癌的主要相關危險因素進行分析，對有顯著性差異的因素進行單因素Logistic回歸分析，再對兩組中有統計學意義的因素應用多因素非條件Logistic回歸分析。結果：單因素Logistic回歸分析顯示長期飲酒史、代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性進入多因素回歸方程，多因素非條件Logistic回歸分析顯示代謝綜合征、未抗病毒治療、HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性(OR值分別為4.512，1.626，2.106，1.149，4.625)均是乙肝肝硬化并發原發性肝癌的獨立危險因素。結論：乙肝肝硬化患者如同時伴隨HBV DNA陽性、HBsAg陽性、抗-HBe陽性，并有代謝綜合征及未抗病毒治療均是原發性肝癌的高危人群。

關鍵詞乙肝肝硬化原發性肝癌危險因素Logistic回歸

Logistic Regression Analysis on Risk Factors of Hepatocellular Carcinoma Due to Hepatitis B Cirrhosis

HAO Tingting*，MA Xiaopeng，LIU Wenna，etal.*DepartmentofGastroenterology，theAffiliatedHospitalofYan’anUniversity，Yan’anCity，ShanxiProvince716000

ABSTRACTObjective:To explore the related risk factors of hepatocellular carcinoma due to hepatitis B cirrhosis，to look for an important independent risk factors as to provide reference for predicting hepatocellular carcinoma．Methods:A retrospective analysis of the clinical data of 170 cases patients with hepatitis B cirrhosis，85 cases of hepatocellular carcinoma due to hepatitis B cirrhosis as the observation group，85 cases of hepatitis B cirrhosis as the control group，major related risk factors that may lead to hepatocellular carcinoma were analyzed，there were statistic significance by single factor Logistic regression analysis，and then there were statistic significance between the two groups by multivariate and unconditioned Logistic regression analysis．Results:Single factor Logistic regression analysis showed that long-term drinking history，metabolic syndrome，not antiviral treatment，HBV DNA-positive，HBsAg-positive，anti-HBe-positive，entered the multi-factor regression equation，multivariate and unconditioned Logistic regression analysis showed that the metabolic syndrome，not antiviral treatment，HBV DNA-positive，HBsAg-positive，anti-HBe-positive(OR values were 4.512，1.626，2.106，1.149，4.625，respectively)were independent risk factors hepatocellular carcinoma due to B cirrhosis．Conclusion:Patients with hepatitis B cirrhosis，such as with HBV DNA-positive，HBsAg-positive，anti-HBe-positive，and the metabolic syndrome and not antiviral treatment at the same time were high-risk groups of hepatocellular carcinoma．

KEY WORDSHepatitis B cirrhosis,Hepatocellular carcinoma,Risk factors,Logistic regression

收稿日期2015-05-14

中圖分類號：R512.6+2；R735.7

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)18-2433-03