哺乳動物原始卵泡的形成和發育及影響因素

許蒙蒙，車 龍，徐盛玉，吳 德

(四川農業大學動物營養研究所，雅安 625014)

哺乳動物原始卵泡的形成和發育及影響因素

許蒙蒙，車 龍，徐盛玉*，吳 德

(四川農業大學動物營養研究所，雅安 625014)

原始卵泡形成和發育是成年動物卵巢發揮最優生產潛能的重要事件，在卵巢發育過程中起著至關重要的作用，然而卵巢發育相關研究中，人們更多地關注生長卵泡而忽視了原始卵泡。研究表明，不同物種的哺乳動物原始卵泡形成時間存在差異，影響原始卵泡形成和發育的主要因素有信號通路、生長因子、轉錄因子以及激素。本文就哺乳動物原始卵泡形成和發育以及影響因素作一綜述。

原始卵泡；卵母細胞；生殖細胞巢；減數分裂；信號通路

原始卵泡的形成和發育決定哺乳動物的繁殖性能和繁殖壽命，原始卵泡被激活進入生長卵泡池的數量與原始卵泡池中卵泡的衰竭率密切相關。原始卵泡是生殖細胞巢程序性破裂后組裝形成，被一層扁平的顆粒細胞所包圍。隨后大部分的原始卵泡保持靜止，少量的原始卵泡被激活進入生長池，發育為生長卵泡，直至發育成熟排卵，所以成熟卵泡是原始卵泡發育的結果，原始卵泡的生長發育對于雌性動物的繁殖力很關鍵。本文對原始卵泡形成和發育以及影響因素的研究進行綜述，旨在引起人們對原始卵泡形成和發育研究的關注，并為正確理解或減少畜禽生產中原始卵泡發育不良引起的卵巢疾病提供可靠的理論支持。

1 哺乳動物原始卵泡的形成和發育

1.1 原始生殖細胞巢的形成

不同物種的哺乳動物生殖細胞巢形成時間存在差異。雌性小鼠原始生殖細胞(Primordial germ cells，PGCs)于交配后的10.5 d(10.5 day postcoitum,10.5 dpc)遷移至生殖嵴，10.5～13.5 dpc階段進行胞質分裂，形成卵原細胞和生殖細胞巢[1]；胎牛生殖細胞開始到達生殖嵴大約在妊娠期35 d，此時至卵泡組裝，PGCs數目由1.6×104增加到2.7×106，其生殖細胞巢在妊娠期的57～60 d形成[2]；而胎羊PGCs在妊娠23 d遷移至生殖嵴[3]，PGCs數目在妊娠75 d時達到最大值8.05×105[4]；但是這個時期關于豬的報道并不多，胎豬18 d即可以觀察到生殖嵴，在20 d左右PGCs開始進行有絲分裂，50 d左右PGCs數目由5×103增加到1.1×106[5]。盡管PGCs的發育時間在不同物種中不同，但是他們卻具有相同的遷移和增殖行為，這表明PGCs的發育在不同的物種間高度保守。

1.2 減數分裂的啟動

雌性鼠13.5 dpc卵原細胞有絲分裂終止并分批進入減數分裂階段，至出生后5 d時停滯在雙線期[6]；牛PGCs進入減數分裂始于妊娠期75～82 d[7]，此過程為一個逐步而漫長的階段，因為出生時仍有一些生殖細胞處于減數分裂期；羊PGCs進入減數分裂首先是在妊娠55 d時發現，這些PGCs迅速進入減數分裂[8]；豬PGCs進行減數分裂始于妊娠期47 d[9]。

1.3 卵泡的形成

生殖細胞巢中的卵母細胞通過巢的破裂分開，進入原始卵泡(由一個卵母細胞和一些相關的顆粒細胞組成)組裝期。在這個過程中一些生殖細胞巢通過程序性死亡，最后僅剩1/3存活。鼠生殖細胞巢的破裂及丟失同時發生，暗示著他們是一個整體過程。與此一致的觀點為程序性死亡調節因子(Bcl-2 Assaciated X protein，Bax)突變卵巢較野生型卵巢具有更多的卵母細胞[10]。鼠卵母細胞丟失和巢的破裂最早始于17.5 dpc卵巢髓質部，同時原始卵泡開始在皮質部形成[11]。關于牛卵泡形成的具體時間存在爭議，盡管有學者早在妊娠74 d觀察到原始卵泡[12]，但是仍有研究表明直到妊娠130 d才首次觀察到原始卵泡，而現在比較認同的時間是妊娠90 d[13]。羊原始卵泡首先形成于卵巢皮質部和髓質部的交界處，隨后逐漸移向皮質部淺層，原始卵泡首次出現在妊娠66～75 d[14]，75%左右的生殖細胞伴隨著原始卵泡的形成凋亡。但是關于其他的哺乳動物原始卵泡的信息較少，豬卵泡開始形成在妊娠56 d左右[15]。

1.4 卵泡的發育

原始卵泡由卵母細胞和少量扁平狀的顆粒細胞組成，保持靜止狀態直到被激活，電子顯微鏡下觀察到顆粒細胞由扁平狀變為立方形，預示著卵泡被激活，此時的卵泡被稱為初級卵泡。在許多哺乳動物中，原始卵泡發育為初級卵泡存在時間間隔。牛上觀察到原始卵泡在妊娠90 d出現，但是初級卵泡在140 d才出現，卵母細胞一直停滯在雙線期直至141 d[14]，這表明原始卵泡發育為初級卵泡，卵母細胞處于雙線期是必要條件。羊卵泡形成起始于妊娠66～75 d，但是初級卵泡卻在100 d才出現[16]。國外品種豬妊娠第56天原始卵泡形成，初級卵泡出現在妊娠75 d[14]，而地方豬種二花臉原始卵泡在妊娠70 d左右出現，初級卵泡在妊娠90 d形成[17]。

2 影響哺乳動物卵泡形成和發育的因素

2.1 影響生殖細胞形成的因素

前人研究發現，影響PGCs的因素主要可分為兩類，一類調控PGCs形成數目，主要為KIT、轉化生長因子β(Transforming growth factor，TGF-β)等；另一類主要調控PGCs數目的丟失，主要為β-連環蛋白(β-catenin，β-cat)、卵泡抑制素(Follistatin,FS)、骨巢蛋白(Nanos homolog 3,Nanos3)、胚胎干細胞關鍵蛋白Oct4(Octamer-binding transcription factor 4，Oct4)等[18]。目前關于影響PGCs的因素主要集中在某些蛋白和調控細胞程序性死亡的因子上。例如，PGCs遷移至生殖嵴，若KIT蛋白的配體(KIT ligand，KITL)表達降低將導致PGCs增殖受阻以及存活數目減少；骨形態發生蛋白4(Bone morphogenetic protein 4，BMP4)對PCGs的增殖無影響，但是加速了PCGs的凋亡[19]；抗凋亡因子Bcl-x和Bax作為Bcl2家族成員，參與調控PGCs的存活，若Bcl亞等位基因在15.5 dpc缺失，PGCs數目減少，但是當Bcl-x和Bax同時缺失，PGCs數目則恢復[20]；作為調節細胞程序性死亡因子的Bcl2和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶2(Cycteinylaspartate specific protease 2,Caspase 2)也與卵母細胞的存活以及PGCs的數目有關[21]。

2.2 影響哺乳動物雌性生殖細胞減數分裂的因素

調控卵原細胞減數分裂的因素很多。前人的研究主要探討一些基因的DNA錯義修復和重組導致PGCs減數分裂異常。例如毛細血管擴張性共濟失調癥突變基因(Ataxia telangiectasia-mutated gene，Atm)、減數分裂特異基因(Disrupted meiotic cDNA 1，DMC1)、Mut同源蛋白4(MutS homolog 4，msh4)、Mut同源蛋白5(MutS homolog 5，msh5)等基因DNA異常，均會使16.5 dpc鼠生殖細胞停留在減數分裂的粗線期，最終卵母細胞丟失，使雌性動物不孕[18]。也有研究表明，聯會復合體蛋白1(Synaptonemal complex protein 1，scyp1)基因突變也會導致不孕，卵母細胞丟失，若抑制scyp1表達，減數分裂雙線期以及原始卵泡組裝提早[22]。最近研究表明，維甲酸(Retinoic acid，RA)誘導雌性生殖細胞減數分裂啟動，若抑制RA受體表達，雌性生殖細胞不能進入減數分裂期，而添加外源性RA則誘導雌性動物生殖細胞進入減數分裂細線期[23]。目前研究還表明抑制Notch信號，RA表達量下調，無精子癥缺失同源基因(Deleted in azoospermia-like，DAZL)、DMC1等調控減數分裂的基因表達量降低，減數分裂延遲以及卵母細胞生長率下降[24]。

2.3 影響原始卵泡形成的因素

2.3.1 信號通路對原始卵泡形成的影響 一個卵泡中含多個卵母細胞，稱為多卵母細胞卵泡(Multiple oocyte follicles，MOFs)，由于巢未完全破裂所導致的。Notch信號通路是一個高度保守的細胞信號轉導系統，存在于大多數多細胞生物體中，目前研究表明Notch信號通路調控原始卵泡形成。胎鼠卵巢培養液中加入γ-分泌酶抑制劑DAPT(γ-secretase inhibitor DAPT，DAPT)抑制Notch信號通路，原始卵泡形成過程中LIM同源框蛋白8(LIM homeobox protein 8，Lhx8)、生殖系α因子(Factor in germline alpha，Figla)、堿性螺旋蛋白2(Spermatogenesis and oogenesis-specific basic helix-loop-helix 2，Sohlh2)、新生兒卵巢同源基因(Newborn ovary homeobox gene，Nobox) mRNA表達下調，且LIM和Nobox蛋白的表達降低，進一步對新生鼠卵巢體外培養3 d，進行生殖細胞巢中生殖細胞數百分比和卵巢中原始卵泡計數，結果顯示生殖細胞巢的生殖細胞數顯著的上調，原始卵泡數目顯著下調(P<0.05)[25]，這表明Notch信號通路可能調節鼠中原始卵泡的形成。證明此觀點的還有對Notch信號刺激和抑制邊緣化的信號，即邊緣性神經錯亂同源基因(Luna-ticfringe，Lfng)突變,可導致不育和MOFs[26]。

前人研究表明，KIT信號對卵巢的許多功能起著重要作用，包括生殖細胞的存活和偏移[27]。隨后的研究也發現，KIT信號可以保護竇前卵泡的凋亡，對隨后卵泡的發育是必需的[28]。而目前的研究表明，鼠卵巢培養液中加入外源性KIT，原始卵泡的數目增多，這表明KIT信號對原始卵泡池的建立也很重要。進一步抑制KIT信號，卵母細胞巢的破裂大量減少，僅有47%單個卵母細胞，而KITL處理組卵母細胞巢的破裂數增加，含有84%的單個卵母細胞[29]。KIT信號促進原始卵泡的形成。若KIT磷酸化后，磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K)的調節亞基p85的主要結合位點KIT酪氨酸殘基719將被磷酸化，隨后PI3K被激活。小鼠KIT受體突變不能結合PI3Kp85，使KIT下游的PI3K途徑受阻，但是鼠仍可進行正常的卵母細胞巢破裂和原始卵泡的形成[29]，這表明PI3K途徑不參與原始卵泡的形成。

2.3.2 神經營養因子以及TGFB家族蛋白對原始卵泡形成的影響 也有證據表明神經營養因子調節巢的破裂和原始卵泡的形成。神經生長因子(NGF)突變，會導致僅少量的卵母細胞存在于原始卵泡，而更多地卵母細胞仍然留在生殖細胞巢中1周左右。抑制神經營養因子4(Neurotrophin 4，NT4)和腦源性神經營養因子(Brainderived neurotrophic factor，BDNF)表達，存活的卵母細胞數減少，若其受體異常，可導致同樣結果[30]。國內研究表明,BDNF在哺乳動物中的作用是阻止原始卵泡向初級卵泡轉化[31]。有研究表明，TGFB家族蛋白可能參與巢的破裂和卵泡形成。敲除骨形態發生蛋白15(BMP15)、生長分化因子9(GDF9)導致MOFs[32]，進行GDF9 siRNA干擾GDF9表達處理組原始卵泡形成目數減少，由于巢的異常破裂MOFs發生率提高2倍[33]，而敲除BMP15抑制蛋白，即人骨形態形成蛋白拮抗蛋白1(Human grem1，Grem1)，卵母細胞數目減少但是生殖細胞巢的數目增加[34]。其家族另一個成員RA，可促進卵泡形成，若其抑制劑抑制素B過度表達會增加MOFs比率。卵泡抑素(RA負向調控因子)突變使生育能力降低，延遲巢的破裂和卵泡形成[18]。

2.3.3 轉錄因子對原始卵泡形成的影響 Figla是一個螺旋-環-螺旋結構的轉錄因子。Figla因子敲除，小鼠出生后卵母細胞開始丟失，雖然仍有卵母細胞出現，但并不能形成原始卵泡，miR-212可結合Figla mRNA非編碼區損害其mRNA表達，影響卵泡發育[35]。Nobox是卵母細胞特異表達的同源基因，不僅在卵母細胞巢中表達，而且存在于卵泡中。敲除Nobox的結果是卵母細胞丟失增加，新生兒卵母細胞巢的破裂延遲。有研究表明，Lhx8基因在雌性動物卵子發生時優先表達，對早期卵子的發生很關鍵。若對鼠卵巢進行化學破壞處理，Figle、Nobox、Lhx8表達顯著下降，產后7 d卵母細胞缺失[36]。2.3.4 激素對原始卵泡形成的調節 外源性雌激素刺激胎牛卵巢，原始卵泡激活被抑制。激素不僅與原始卵泡的激活相關而且調控原始卵泡形成。E.E.Nilsson等[37]發現自原始卵泡形成時卵巢的雌激素和孕酮水平下降，而對體外培養卵巢進行孕酮處理嚴重阻礙了卵泡的組裝。羊方面的試驗同樣證明了孕酮水平與卵母細胞減數分裂開始相關。應用孕酮或者孕酮樣復合物處理雌性鼠卵巢，出現更多的MOFs，這表明孕酮在巢的破裂和原始卵泡組裝方面起著重要作用。在其他動物，孕酮對卵泡的形成具有促進作用，孕酮促進倉鼠卵泡的組裝，若孕酮被阻止，靈長類動物生殖細胞巢的破裂和卵泡形成終止[26]。這些表明高濃度的孕酮抑制卵泡的組裝而低濃度孕酮促進其組裝。

2.4 影響卵泡發育的因素

2.4.1 信號通路對原始卵泡發育的影響 有研究發現PI3K信號通路在調節原始卵泡發育過程中發揮重要作用。3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(3-phosphoinositide dependent protein kinase-1，PDPK1)通過磷酸化AKT介導PI3K影響原始卵泡發育，雌性動物PDPK1突變誘導卵泡過早激活成熟，逐步喪失生產力，AKT異常只會影響一部分卵泡過早激活。Pten(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome，Pten)作為PI3K的負向調節因子，缺失將會導致原始卵泡池過度激活，過早衰竭。PI3K下游的信號因子叉行頭轉錄因子FOXO3(Forkhead box O3，FOXO3)、P27、核糖體蛋白s6(Ribosomal protein s6，RPs6)也會導致卵泡過早成熟和不育。FOXO3a似乎并不參與原始卵泡發育的過程。通過添加TGF-β(Transforming growth factor-β)以及SD208(TGF-β抑制劑)觀察到FOXO3a含量沒有發生變化，而且敲除FOXO3a，小鼠原始卵泡形成、初級卵泡形成以及其比例正常也證實了這一觀點[38]。

有研究表明mTOR信號通路同樣對原始卵泡的發育起著重要的作用。TGF-β介導的mTOR信號存在于卵母細胞中，而mTORC1的特異性抑制劑雷帕霉素可部分逆轉SD208對卵母細胞生長中的作用，降低生長卵泡的數量，TGF-β介導的mTOR信號通路對于維護原始卵泡的休眠池起著重要的生理作用，而且其中通過激活P70S6激酶1(S6K1)/ RPS6信號在鼠卵巢中發揮作用[37]。

2.4.2 轉錄因子、轉化生長因子和其他因素對原始卵泡發育的影響 一些轉錄因子可以引起原始卵泡的閉鎖和卵母細胞的凋亡，最后導致不育。提示，這些因子參與原始卵泡的激活和發育。Lhm8突變，引起原始卵泡閉鎖，Nobox也會導致部分卵泡停留在原始卵泡期不發育[39]。有研究發現，轉化生長因子家族成員也與原始卵泡的發育密切相關。其中BMP4在卵泡生長分化過程中起著重要調控作用，促進原始卵泡的存活與發育，同時促進原始卵泡向初級卵泡的轉變，是原始卵泡生存的必需因子[40]。抗米勒管激素(Anti-mullerian inhibiting hormone，AMH)抑制卵泡的發育,雌性小鼠敲除AMH，原始卵泡的數量下降，生長卵泡的數量增加，導致卵巢重量的增加，而新生鼠卵巢在含有AMH的培養基中培養，生長卵泡的數量明顯減少，卵泡募集受阻[41]。其他一些因素可以使原始卵泡激活，但卻致使卵泡停留在初級卵泡期。例如GDF9突變初級卵泡形成后停滯發育，造成不孕[42]。一些酪氨酸激酶受體(KIT/KITL、SCF)也產生相同的效果[18]。而Foxl2缺失的小鼠卵巢上含有扁平顆粒細胞包裹的卵母細胞，但是沒有進一步發育的卵泡結構出現[43]。研究表明，促進原始卵泡向初級卵泡轉化的主要因子還有堿性成纖維生長因子、表皮生長因子、干細胞因子、白血病抑制因子[44]。2.4.3 激素對原始卵泡發育的影響 研究表明，雄激素對原始卵泡的發育起著重要作用。通過對83和101 d的妊娠母豬注射氟他胺(雄激素抑制劑)，結果發現原始卵泡向初級卵泡轉化比例增加，進一步的研究證明，IGF-1、IGF-1R存在于初級卵母細胞和初級卵泡中，而且其mRNA含量較對照組增加[45]，暗示雄激素誘導卵母細胞中IGF-1信號，從而影響原始卵泡的發育。這與前人研究的提高原始卵泡中IGF-1R mRNA的水平，促進原始卵泡發育相一致[46]。

3 小 結

原始卵泡作為卵泡發育過程中最初和最重要的生理事件，在卵泡發育過程中具有不可忽視的作用。目前關于原始卵泡形成和發育的相關研究相對較少，有關原始卵泡的形成和發育在基因以及環境的共同調控下完成的具體的機制仍有待進一步研究；通過增加對原始卵泡形成和發育過程以及生長因子、信號通路、激素等對原始卵泡影響的認識，啟示人們需要更加深入地了解這些調控因素，以便為更好地解決生殖障礙和生產力低下等問題提供理論支持。

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(編輯 程金華)

Influencing Factors and Assembly and Development of Primordial Follicle in the Mammalian

XU Meng-meng，CHE Long，XU Sheng-yu*，WU De

(InstituteofAnimalNutrition，SichuanAgriculturalUniversity，Ya’an625014，China)

The formation and development of primordial follicle are the most important events in the ovary activation and exerting the optimum reproductive potency of an adult.Most researches about the follicular development were focused on the growing follicular，but not the primordial follicle.However，studies have shown that assembly timing of primordial follicle are differ between species.The signaling pathways，growth factor，transcription factors，hormone and other aspects collaborate to regulate the formation and development of primordial follicle.This paper will review the primordial follicle assembly，development and the influencing factors in the mammalian.

primordial follicle；oocyte；germ cell cyst；meiotic；signaling pathway

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.01.003

2014-07-03

四川省教育廳重點項目(13ZA0259)；川豬遺傳改良與安全生產教育部創新團隊(IRT13083)

許蒙蒙(1988-)，女，河南安陽人，碩士生，主要從事動物營養與飼料科學研究，E-mail：xumengmeng2013@126.com

*通信作者：徐盛玉，助理研究員，E-mail：shengyuxu@sicau.edu.cn

S814

A

0366-6964(2015)01-0020-06