鐵缺乏對大鼠胰島素樣生長因子-1水平的影響*

秦楠 呼延武 馬雅靜

(石河子大學醫學院, 新疆 石河子 832000)

鐵缺乏對大鼠胰島素樣生長因子-1水平的影響*

秦楠 呼延武 馬雅靜

(石河子大學醫學院, 新疆 石河子 832000)

目的 探討鐵缺乏時對大鼠胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平的影響。方法 將20只wister大鼠隨機分為實驗組和對照組各10只，實驗組用低鐵飼料喂養，對照組用普通飼料喂養，每周行內眥靜脈采血，檢測血液學參數及促紅細胞生成素(EPO)、IGF-1并稱重。結果 ①4周后實驗組大鼠血紅蛋白和鐵蛋白濃度下降，兩組差異有統計學意義(P<0.05),造模成功。②兩組大鼠體重均有增加，實驗組增幅較小;實驗組血清IGF-1明顯低于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 鐵缺乏可以抑制大鼠IGF-1的分泌，從而導致大鼠生長發育緩慢。

鐵缺乏; 胰島素樣生長因子-1; 促紅細胞生成素

鐵作為人體必需的微量元素之一，不僅參與血紅蛋白的構成，而且對神經系統、循環系統、免疫系統、物質代謝等都有重要的影響，對人體的生長發育起了至關重要的作用。臨床上鐵缺乏引起的疾病最常見的是缺鐵性貧血。諸多研究表明，嬰幼兒及學齡前兒童缺鐵性貧血對兒童的生長發育產生嚴重影響[1，2]。近年來有關胰島素樣生長因子(IGF-1)與胎兒期、兒童期以及青春期生長發育關系已有諸多研究報道[3，4]。IGF-1通過調控細胞的有絲分裂和合成代謝在兒童的生長發育過程中起著至關重要作用[5]。那么在生長發育過程中，鐵缺乏與IGF-1有沒有聯系呢？目前國內外研究報道相對較少。Sohmiya M等[6]報道人生長激素(GH)、IGF-1對促紅細胞生成素(EPO)的表達有調控作用。將重組人生長激素(rhGH)灌注大鼠，大鼠腎臟EPO表達減少。那么，EPO增高時，GH 會否受抑制？對此尚未見相關文獻報道。但有研究顯示，處在低氧狀態下的大鼠，血漿GH 、IGF-1濃度顯著降低[7]。以上研究都間接地反映了EPO濃度與GH 、IGF-1水平呈負相關，提示EPO對GH 、IGF-1可能有抑制作用。本實驗通過建立鐵缺乏模型初步探討鐵缺乏與IGF-1的關系。

1 對象和方法

1.1 實驗對象 Wistar大鼠,清潔2級，由新疆醫科大學實驗動物中心提供。生產許可證號：SCXK[新]2011-0004。

1.2 飼養條件 室溫：20～26℃，濕度：40%～60%，換氣數10～15次/h，照明用日光燈控制12小時白晝，12小時黑夜。實驗組與對照組分籠飼養。

1.3 飼料 實驗組(缺鐵組)飼以低鐵飼料(元素鐵含量10～15mg/kg)，對照組飼以普通飼料(元素鐵含量320～360mg/kg)。

1.4 大鼠鐵缺乏模型建立 適應性飼喂1周后,隨機分為兩組,每組10只。實驗組大鼠給予低鐵飼料飼喂,對照組給予普通飼料飼喂。從實驗開始，每周內眥靜脈取血檢測各項指標并稱重。

1.5 主要觀察指標 血紅蛋白(Hb)、促紅細胞生成素(EPO)、體重和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)。

1.6 檢測儀器與試劑 促紅細胞生成素和胰島素樣生長因子試劑盒均購于上海西塘科技生物有限公司;雅培3700全自動血細胞分析儀。

2 結果

2.1 低鐵干預4周后血液學參數比較 干預前大鼠體重及各血液學參數組間差異無統計學意義(均P>0.05)。干預4周后兩組大鼠的血液學參數差異有統計學意義(均P<0.05)；但實驗組大鼠Hb和鐵蛋白(Fn)減低更加顯著，表明低鐵干預成功，見表1。

表1 干預4周后兩組大鼠血液學參數比較

注:與對照組比較，①P<0.05

2.2 低鐵干預4周后大鼠體重及其它各項指標比較 低鐵干預4周后大鼠體重、EPO和IGF-1分別為(204.0±9.1)g、(18.5±6.0)mlU/g和(452±119.8)ng/g ,與對照組相比,差異均有統計學意義(均P<0.05)；低鐵干預期間實驗組大鼠體重增長速度明顯低于對照組(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 干預4周后兩組大鼠體重及其他指標比較

注:與對照組比較,①P<0.05

圖1 大鼠體重增長趨勢圖

Figure 1 The tendency of body weight

3 討論

缺鐵可以導致生長發育遲緩，對此國內外已有不少研究報道。鐵缺乏引起最常見的疾病是缺鐵性貧血(IDA)，即使輕中度的貧血對小兒的神經系統和體格的發育也會產生影響。缺鐵可導致體內5-羥色胺、兒茶酚胺、乙酰膽堿等多種神經遞質代謝紊亂，致使腦組織中多巴胺受體數目降低，多巴胺合成減少，影響大腦的氧化代謝，最終影響其精神行為的發育，主要是影響記憶力、注意力及理解調節能力，導致IDA患兒出現注意力不集中、記憶力減退、理解力下降等表現[8，9]。Sachdev H[10]研究發現,補充鐵劑可以增強智力發育,尤其是7歲以上兒童和缺鐵早期更為明顯。Chung SD[11]指出,與對照組相比,IDA患者更容易患老年癡呆。對印度農村兒童進行調查分析發現,貧血兒童中約32.3%體重不足,28.7%發育不良[12]。另外有研究指出,貧血組幼兒的體重、身長在均值以上的比率比對照組要低[13]。在本實驗中我們觀察發現,實驗組大鼠的反應能力明顯比對照組差。干預4周時實驗組大鼠體重明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且體重增長速度明顯低于對照組。

IGF-1參與機體代謝和生長發育，是生長發育和代謝的重要調控因子。在人類生長發育整個過程中IGF系統發揮了至關重要的作用,包括宮內、兒童期和青春期生長發育[14]。IGF-1參與調控細胞的有絲分裂和合成代謝,促進軟骨細胞增殖和成熟,加速骨骼肌的生長,在嬰兒期之后的生長發育過程中起著非常重要的作用。研究發現，生長遲緩兒的血IGF-I水平較低[15]。Netchine對一個聽力正常、頭小畸形、輕度智力障礙的宮內發育受限伴產后發育遲緩的患兒進行研究發現,該患兒IGF-1濃度處在低水平,且與IGF-1受體結合減少,有絲分裂活動受抑制,顯示IGF-1對于人體的正常生長發育及大腦的發育是至關重要的[16]。研究發現身材高大的兒童比營養不良或生長激素缺乏癥兒童的血清IGF-1水平高[17，18]。IGF-1的異常分泌可從新生兒期一直延續到兒童期，甚至成年期,影響長期愈后[19]。敲除小鼠的IGF-1基因后，小鼠表現出嚴重的生長受阻、不育及其他不良影響[20]。亦有研究發現,嬰兒期體重和身高與IGF-1水平呈正相關關系,身高處于較高百分位的嬰兒,血清IGF-1水平也較高[21]。國外研究發現,從兒童期到青春期身高突增高峰結束之前,血清IGF-1與身高增長速度呈正相關, IGF-1是調節生長發育速度的重要因子。在人和動物幼年期,缺少IGF-1將導致幼年期生長緩慢,而對于患有蛋白質營養不良癥的兒童,結果總是伴隨著低濃度IGF-1。

機體生長發育是一個十分復雜的過程，受基因型、內分泌、營養及環境等諸多因素的影響。近年來對營養性鐵缺乏和IGF-1對生長發育的影響研究已有很多,但是卻未有人將三者聯系起來進行研究。本實驗觀察發現，低鐵干預4周后實驗組大鼠Hb降低,EPO濃度明顯升高,與對照組相比差異均有統計學意義(P<0.05),此時檢測兩組大鼠IGF-1濃度,發現實驗組明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);實驗組與對照組體重差異也具有統計學意義(P<0.05)，于是我們推測，這與有的文獻報道[7]缺氧狀態下大鼠血漿IGF-1濃度下降相一致。

4 結論與啟示

本研究結果顯示，鐵缺乏導致缺鐵性貧血、慢性缺氧,代償性地引起促紅細胞生成素升高,抑制IGF-1分泌,影響三大物質代謝，從而導致生長發育遲緩。但是由于實驗條件的限制，對于IGF-1與EPO及鐵缺乏的相關性研究沒能進行，其具體作用機制尚不明確,有待進一步研究。

[1]Algarin C，Peirano P，Garrido M，etal. Iron deficiency anemia infancy：long-lasting effects on auditory and visual system func-tioning[J]. Pediatr Res，2003，53：217-223.

[2]Tran PV1, Carlson ES, Fretham SJ,etal.Early-life iron deficiency anemia alters neurotrophic factor expression and hippocampal neuron differentiation in male rats[J].J Nutr, 2008,138(12):2495-2501.

[3]L fqvist C, Andersson E, Gelander L,etal. Reference values for insulin-like growth factor-binding protein-3 ( IGFBP-3) and the ratio of insulin-like growth factor-I to IGFBP-3 throughout childhood and adolescence[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(3): 1420-1427.

[4]鄧潔英,史軼蘩,張殿喜,等.胰島素樣生長因子Ⅰ對 兒 童青春發育啟動的作用[J].中華內分泌代謝雜志, 2005, 21(4): 337-340.

[5]中華人民共和國衛生部婦幼保健與社區衛生司,九市兒童體格發育調查研究協作組,首都兒科研究所. 2005年中國九市7歲以下兒童體格發育調查研究[M ].北京:人民衛生出版社,2008: 89.

[6]Sohmiya M, Kato Y. Human growth hormone and insulin-like growth factor-I inhibit erythropoietin secretion from the kidneys of adult rats[J]. J Endocrinol, 2005 ,184(1):199-207.

[7]孟艷,林文弢,翁錫全.低氧運動對大鼠生長激素、胰島素樣生長的子-1的影響[J].軍事體育進修學院學報, 2008,27(3)：103.

[8]崔繼華，楊慧明．注意缺陷多動障礙患兒血清鐵蛋白和血鉛的變化[J].實用兒科臨床雜志，2009，24(7)：536-537.

[9]崔繼華，楊慧明．注意缺陷多動障礙息兒癥狀與血清鐵蛋白之間的關系[J]．現代預防醫學，2010，37(15)：2828-2829.

[10] Sachdev H, Gera T, Nestel P. Effect of iron supplementation on mental and motor development in children: systematic review of randomised controlled trials[J]. Public Health Nutr, 2005, 8: 117-132.

[11] Chung SD, Sheu JJ, Kao LT,etal.Dementia is associated with iron-deficiency anemia in females: A population-based study[J].J Neurol Sci, 2014, 7: 508-515.

[12] Pasricha SR, Biggs BA, Prashanth NS,etal.Factors influencing receipt of iron supplementation by young children and their mothers in rural India: local and national cross-sectional studie[J].BMC Public Health, 2011,11:617-628.

[13] 李玉娥,王光霞,方魯陽.嬰幼兒營養性缺鐵性貧血的智能發育、氣質行為及相關因素的研究[J].中國實用醫藥，2010，14(5)：13-15.

[14] Hwa V, Fang P, Derr MA,etal.IGF-I in human growth: lessons from defects in the GH-IGF-I axis[J].Nestle Nutr Inst Workshop Ser， 2013,71:43-55.

[15] Rogers I, Metcalfe C, Gunnell D,etal. Insulin like growth factor-I and growth in height, leg length, and trunk length between ages 5 and 10 years[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91: 2514-2519.

[16] Netchine I, Azzi S, Houang M,etal.Partial primary deficiency of insulin-like growth factor (IGF)-I activity associated with IGF1 mutation demonstrates its critical role in growth and brain development[J].J Clin Endocrinol Metab， 2009 ,94(10):3913-3921.

[17] Rosenfeld RG. Molecular mechanisms of IGF-I deficiency[J].Horm Res,2006,65(S):15-20.

[18] Haspolat K, Ece A, Gürkan F,etal. Relationships between leptin, insulin, IGF-1 and IGFBP-3 in children with energy malnutrition[J].Clin Biochem,2007,40:201-205.

[19] Gow DJ, SesterDP, Hume DA.CSF-1, IGF-1 and the control of postnatal growth and development [J].J Leukoc Bio,l 2010, 88(3): 475-481.

[20] Burghardt AJ, Wang Y, Elalieh H,etal.Evaluation of fetal bone structure and mineralization in IGF-I deficient miceusing synchrotron radiation micro tomography and Fourier transform infrared spectroscopy [J].Bone, 2007, 40(1):160-168.

[21] 王新利,康新,關于紅,等.胰島素樣生長因子-1與健康嬰兒生長速度及喂養關系分析[J]. 中國兒童保健雜志,2011,19(4):354-357.

Effects of iron deficiency on insulin-like growth factor 1 of rats

QIN Nan, HU Yanwu, MA Yajing

(MedicalCollegeofShiheziUniversity,Shihezi832000,Xinjiang,China)

Objective To explore the effects of iron deficiency on insulin-like growth factor 1 of rats.Methods 20 rats were randomly divided into experimental group with low-iron diet and control group with normal diet (n = 10). The hematological parameters, erythropoietin (EPO), IGF-1of the rats' blood were observed.Results Four weeks later, hemoglobin and ferritin of the experimental group decreased, and there were statistical differences between two groups(P<0.05). We successfully made rat iron-deficiency anemia model. The weight of both groups' rats increased, but the experimental group had a modest growth. IGF-1 of experimental group was obviously lower than those of control group, and there were statistical differences between two groups(P<0.05).Conclusion Iron deficiency can inhibit the secretion of IGF-1 and lead to growth retardation in rats.

Iron deficiency; EPO; IGF-1

國家自然科學基金(81160348)

馬雅靜，E-mail:mayajing2912@126.com

R-33

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.003

2014-09-01； 編輯： 母存培)