MiRNAs在苯丙胺類(lèi)興奮劑成癮中作用的研究進(jìn)展

江明金，李 嬋，林瑩波，朱道琦，莫志賢

（南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥理教研室，廣東廣州 510515）

MiRNAs在苯丙胺類(lèi)興奮劑成癮中作用的研究進(jìn)展

江明金，李 嬋，林瑩波，朱道琦，莫志賢

（南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥理教研室，廣東廣州 510515）

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-05；R342．2；R749．61；R971．7；R971.93；R977.9

摘要：苯丙胺類(lèi)興奮劑（amphetamine-type stimulants，ATS）是一組以精神依賴為主的新型合成毒品，近年來(lái)流行，濫用趨勢(shì)愈發(fā)嚴(yán)峻。MicroRNAs（MiRNAs）作為一類(lèi)非編碼小分子RNAs，通過(guò)與靶基因mRNA的互補(bǔ)配對(duì)，在轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，從而導(dǎo)致靶基因mRNA的降解或翻譯抑制。ATS能誘導(dǎo)miRNAs表達(dá)水平的變化，而成癮相關(guān)腦區(qū)miRNAs表達(dá)的改變直接參與了對(duì)ATS成癮行為的調(diào)節(jié)。因此，研究miRNAs在ATS成癮中的調(diào)控作用，對(duì)進(jìn)一步揭示新型毒品的成癮機(jī)制及發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)具有重要意義。

關(guān)鍵詞：miRNAs；苯丙胺類(lèi)興奮劑；苯丙胺；甲基苯丙胺；成癮；表達(dá)；調(diào)控；機(jī)制

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．012．html

藥物成癮又稱藥物依賴，是大腦在持續(xù)的成癮物質(zhì)作用下產(chǎn)生的慢性復(fù)發(fā)性腦病［1］。成癮物質(zhì)的長(zhǎng)期反復(fù)使用會(huì)造成機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化，表現(xiàn)為大腦相關(guān)核團(tuán)（包括中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、杏仁核、海馬、前額葉皮質(zhì)、下丘腦、尾狀殼核等）神經(jīng)元突觸、神經(jīng)環(huán)路的細(xì)胞形態(tài)及功能的可塑性變化，進(jìn)而導(dǎo)致成癮的一系列行為癥狀［1－2］。藥物成癮的本質(zhì)是一種以藥物引起的基因表達(dá)和神經(jīng)突觸可塑性改變?yōu)榛A(chǔ)的病理性記憶［2］。苯丙胺類(lèi)物質(zhì)是一組具有類(lèi)似化學(xué)結(jié)構(gòu)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，包括苯丙胺、甲基苯丙胺（俗稱“冰毒”）、3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺（俗稱“搖頭丸”）等其他苯丙胺類(lèi)精神興奮劑。苯丙胺類(lèi)興奮劑（amphetamine-type stimulants，ATS）是目前最為流行的一類(lèi)新型合成毒品，濫用增長(zhǎng)勢(shì)頭迅猛。ATS具有精神依賴性強(qiáng)、復(fù)吸率高和神經(jīng)毒性大等特點(diǎn)，可造成濫用者身心嚴(yán)重?fù)p害，并且可導(dǎo)致由共用注射器和性行為造成的艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、傳播，使濫用者形成暴力傾向，給社會(huì)治安帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面影響［3］。

MicroRNAs（MiRNAs）是一類(lèi)長(zhǎng)度約18－25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNAs。MiRNA基因首先轉(zhuǎn)錄合成初始miRNA（pri-miRNA），再經(jīng)過(guò)剪切得到miRNA前體（pre-miRNA），在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)下從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，最后通過(guò)Dicer酶剪切形成成熟的miRNA。成熟的miRNA通過(guò)與AGO蛋白形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物，經(jīng)過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則特異性地與靶基因mRNA結(jié)合。當(dāng)miRNA和靶基因mR-NA堿基對(duì)不完全互補(bǔ)結(jié)合，則抑制翻譯過(guò)程，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)水平；當(dāng)miRNA和靶基因mRNA堿基對(duì)完全互補(bǔ)結(jié)合，則切割和降解靶基因mRNA，導(dǎo)致基因沉默。MiRNAs已被發(fā)現(xiàn)存在于哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中并且部分在腦部富集，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元分化和突觸可塑性發(fā)揮重要的調(diào)控作用［4－5］。關(guān)于miRNAs參與藥物成癮調(diào)控的研究，自2008年，Pietrzykowski等［6］首次報(bào)道后迅速增多，成為研究的熱點(diǎn)之一。目前，對(duì)于miRNAs與可卡因、酒精、尼古丁及阿片類(lèi)成癮性物質(zhì)的研究報(bào)道較多，而對(duì)miRNAs在ATS成癮中的調(diào)控作用所知甚少，處于起步階段。本文主要針對(duì)miR-NAs與ATS成癮的現(xiàn)階段研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在闡明miRNAs在ATS成癮中的表達(dá)特征及調(diào)控功能，為進(jìn)一步研究提供參考。

1　miRNAs在ATS成癮中的表達(dá)特征

在不同成癮性物質(zhì)作用下，成癮相關(guān)腦區(qū)中多種miR-NAs的表達(dá)水平發(fā)生特異性改變。2008年P(guān)ietrzykowski等［6］首次報(bào)道酒精導(dǎo)致大鼠視上核和紋狀體神經(jīng)元miR-9明顯上調(diào)；2009年，Chandrasekar等［7］發(fā)現(xiàn)可卡因慢性處理能上調(diào)大鼠伏隔核和海馬區(qū)miR-181a，而下調(diào)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)和海馬區(qū)miR-124和let-7d；Huang等［8］用尼古丁處理PC12細(xì)胞發(fā)現(xiàn)miR-140明顯上調(diào)；Wu等［9］發(fā)現(xiàn)嗎啡通過(guò)上調(diào)miR-23b導(dǎo)致μ-阿片受體蛋白水平降低；2011年，Lippi等［10］開(kāi)始報(bào)道苯丙胺慢性處理可改變小鼠多個(gè)腦區(qū)的miR-NAs表達(dá)水平。目前發(fā)現(xiàn)的苯丙胺類(lèi)興奮劑成癮中變化的miRNAs及其功能見(jiàn)Tab 1。

Lippi等［10］發(fā)現(xiàn)苯丙胺慢性處理可使C57BL6小鼠海馬、前額葉皮質(zhì)、皮質(zhì)下前腦邊緣和中腦腹側(cè)區(qū)域的共32個(gè)miRNAs明顯上調(diào)。苯丙胺能同時(shí)上調(diào)小鼠多個(gè)腦區(qū)的miR-29a／b、miR-182／183、miR-680和miR-190b表達(dá)水平，而針對(duì)性地上調(diào)中腦腹側(cè)和皮質(zhì)下前腦邊緣區(qū)的miR-200／429家族水平。進(jìn)一步用苯丙胺處理原代小鼠海馬神經(jīng)元

發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中明顯上調(diào)的32個(gè)miRNAs只有一小部分也出現(xiàn)上調(diào)，其中miR-29a／b上調(diào)3.5～4.2倍，miR-182／183家族上調(diào)13.6～17.6倍，而miR-680和miR-190b沒(méi)有發(fā)生明顯改變。榮晗等［11］通過(guò)大鼠腹腔注射苯丙胺2周建立大鼠狂躁模型，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬中miR-134、miR-143、miR-96出現(xiàn)明顯上調(diào)，而miR-133、miR-210明顯下調(diào)，表明苯丙胺能差異調(diào)控不同miRNAs的表達(dá)。Saba等［12］研究發(fā)現(xiàn)，苯丙胺和可卡因慢性處理能分別誘導(dǎo)小鼠特定腦區(qū)的miR-181a出現(xiàn)上調(diào)。苯丙胺能使小鼠海馬、伏隔核和中腦腹側(cè)區(qū)的miR-181a表達(dá)上調(diào)，其中以海馬中miR-181a上調(diào)程度最多，而前額葉皮質(zhì)中miR-181a未發(fā)生明顯改變。相反，可卡因能使小鼠前額葉皮質(zhì)中miR-181a出現(xiàn)明顯上調(diào)，而不改變海馬、伏隔核和中腦腹側(cè)腦區(qū)中miR-181a的表達(dá)，表明不同成癮藥物誘導(dǎo)的miRNAs差異表達(dá)具有組織特異性。

Tab 1 miRNAs regulations in ATS addiction

金雪峰［13］在甲基苯丙胺大鼠自身給藥模型中發(fā)現(xiàn)，miR-212在強(qiáng)迫性用藥組動(dòng)物背側(cè)紋狀體的表達(dá)上調(diào)，與可卡因自身給藥模型的研究結(jié)果一致，提示miR-212在藥物成癮的強(qiáng)迫性用藥行為中扮演重要的角色。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)miR-212僅在長(zhǎng)時(shí)程給藥動(dòng)物中表達(dá)上調(diào)，在短時(shí)程給藥動(dòng)物中不發(fā)生表達(dá)變化，表明甲基苯丙胺誘導(dǎo)miRNAs的差異表達(dá)與給藥時(shí)程密切相關(guān)。Tatro等［14］研究發(fā)現(xiàn)，HIV陽(yáng)性甲基苯丙胺濫用患者的前額葉皮質(zhì)中miR-9、miR-124a和let-7d明顯增加。進(jìn)一步利用多巴胺能神經(jīng)元體外模型研究甲基苯丙胺和HIV對(duì)miRNAs表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)用甲基苯丙胺和含感染HIV巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)基對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行處理亦使miR-9、miR-124a和let-7d明顯上調(diào)。Wang等［15］分別用100和250 μmol·L－1甲基苯丙胺處理巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)5個(gè)抗HIV miRNAs：miR-28、miR-150、miR-223、miR-382和miR-198均明顯下調(diào)。另一項(xiàng)研究［16］觀察甲基苯丙胺對(duì)原代CD4＋T淋巴細(xì)胞和SupT1細(xì)胞株中抗HIV miRNAs水平的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)甲基苯丙胺濃度大于100 μmol·L－1能劑量依賴地上調(diào)兩種細(xì)胞中miR-125b、miR-150和miR-28-5p表達(dá)。甲基苯丙胺還能上調(diào)原代CD4＋T淋巴細(xì)胞中miR-223水平，而miR-223在SupT1細(xì)胞中卻不表達(dá)。盡管兩項(xiàng)研究得到相反的結(jié)果，但均表明甲基苯丙胺能誘導(dǎo)抗HIV miR-NAs的差異表達(dá)。

2　miRNAs在ATS成癮中的調(diào)控機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含有大量的miRNAs，它們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有重要的調(diào)控作用。MiRNAs是突觸可塑性、突觸功能及形態(tài)修飾的調(diào)節(jié)因子，并且與高級(jí)認(rèn)知功能，如學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)［4－5］。據(jù)報(bào)道，在藥物成癮形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用的多巴胺受體1表達(dá)與miR-504密切相關(guān)，miR-504參與多巴胺神經(jīng)元回路的調(diào)控［17］，而且miRNAs還直接調(diào)節(jié)谷氨酸受體的活性［18］。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，成癮性物質(zhì)能誘導(dǎo)miRNAs表達(dá)水平的變化，而成癮相關(guān)腦區(qū)miRNAs表達(dá)的改變直接參與了對(duì)成癮行為的調(diào)節(jié)［19－20］。

MiRNAs可通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放參與苯丙胺的成癮過(guò)程。Saba等［12］給小鼠腹腔連續(xù)注射苯丙胺5 d，發(fā)現(xiàn)其海馬、伏隔核、中腦腹側(cè)等多個(gè)腦區(qū)miR-181a表達(dá)明顯上調(diào)，以海馬區(qū)最為明顯，并且在海馬神經(jīng)元中激活多巴胺信號(hào)可誘導(dǎo)miR-181a表達(dá)；過(guò)表達(dá)和抑制表達(dá)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-181a是通過(guò)負(fù)調(diào)控谷氨酸受體2亞單位（iono-tropic glutamate receptor AMPA alpha 2，GluA2）的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸功能。該研究認(rèn)為miR-181a是哺乳動(dòng)物α-氨基羥甲基異惡唑丙酸型谷氨酸受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA）的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，對(duì)ATS引起的突觸可塑性改變有潛在影響。苯丙胺慢性處理導(dǎo)致小鼠多個(gè)腦區(qū)miR-29a／b出現(xiàn)明顯上調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-29a／b能導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑，影響突觸形成，是突觸形態(tài)的一個(gè)調(diào)節(jié)因子［10］。MiR-29a／b通過(guò)靶向肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白2／3復(fù)合物亞單位3（actin related protein 2／3 complex subunit 3，Arpc3）調(diào)節(jié)樹(shù)突棘形態(tài)的變化，可能增加獎(jiǎng)賞通路的敏感性，引起神經(jīng)元可塑性的改變，進(jìn)而導(dǎo)致苯丙胺依賴的形成。研究發(fā)現(xiàn)［11］，給予苯丙胺處理的大鼠海馬中miR-134、miR-143、miR-96、miR-132和miR-210發(fā)生明顯改變，而這5個(gè)miRNAs均與神經(jīng)元可塑性有關(guān)。MiR-134可調(diào)節(jié)突觸傳遞，降低人單絲氨酸蛋白激酶1基因的表達(dá)，減少樹(shù)突棘的大小而不影響樹(shù)突棘的數(shù)目［21］。MiR-143與神經(jīng)干細(xì)胞的分化、發(fā)育和神經(jīng)元可塑性密切有關(guān)［22］。MiR-96抑制5-羥色胺1B及5-羥色胺3E受體的轉(zhuǎn)錄，且在習(xí)得性無(wú)助大鼠模型中表達(dá)下調(diào)，提示其可能在調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性方面起到一定作用［23］。MiR-132可能通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)單磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neuro-trophic factor，BDNF）介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)新生神經(jīng)元樹(shù)突成熟的過(guò)程［24］。MiR-210在神經(jīng)細(xì)胞缺氧狀態(tài)下表達(dá)增高，可能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞增殖、凋亡等起到重要作用［25］。進(jìn)一步對(duì)這5 個(gè)miRNAs進(jìn)行靶基因預(yù)測(cè)和驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，其可能分別通過(guò)靶向代謝型谷氨酸受體1（glutamate receptor metabotropic 1，GRM1）、BDNF以及生長(zhǎng)抑素受體1（somatostatin receptor 1，SSTR-1）調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

MiRNA能影響甲基苯丙胺成癮過(guò)程中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。一項(xiàng)對(duì)HIV陽(yáng)性甲基苯丙胺濫用患者的研究表明，甲基苯丙胺和HIV均能誘導(dǎo)miR-9的表達(dá)上調(diào)［14］。MiR-9通過(guò)和大電導(dǎo)鈣和電壓激活的鉀通道亞家族M成員α1（potassium large conductance calcium-activated channel subfamily M alpha member 1，KCNMA1）mRNA的3′非編碼區(qū)結(jié)合，剪切KC-NMA1基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，導(dǎo)致大電導(dǎo)鈣和電壓激活的鉀通道剪接變異體的差異表達(dá)，進(jìn)而影響多巴胺能神經(jīng)元中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。給予甲基苯丙胺處理能使巨噬細(xì)胞中抗HIV miRNAs：miR-28、miR-150、miR-223、miR-382和miR-198明顯下調(diào)［15］。進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺可能通過(guò)調(diào)控干擾素信號(hào)通路增加巨噬細(xì)胞感染HIV。然而，另一項(xiàng)研究表明，甲基苯丙胺能明顯上調(diào)CD4＋T淋巴細(xì)胞中抗HIV-1 miRNAs如miR-125b、miR-150和miR-28-5p的表達(dá)，轉(zhuǎn)染miRNAs拮抗劑對(duì)miR-125b和miR-28-5p進(jìn)行沉默發(fā)現(xiàn)抗HIV-1 miRNAs能負(fù)調(diào)控HIV-1的復(fù)制［16］。這兩項(xiàng)研究中甲基苯丙胺對(duì)于抗HIV miRNAs的表達(dá)出現(xiàn)相反的結(jié)果，推測(cè)可能與作用在不同細(xì)胞密切有關(guān)，同時(shí)也表明抗HIV miR-NAs可能參與了甲基苯丙胺成癮的調(diào)控機(jī)制，甲基苯丙胺和HIV之間可能存在更為復(fù)雜的相互作用，尚待進(jìn)一步研究。

3　小結(jié)與展望

ATS的成癮機(jī)制復(fù)雜，涉及腦內(nèi)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)多個(gè)腦區(qū)的相互作用及互相調(diào)控。目前對(duì)其成癮機(jī)制的研究主要集中在腦內(nèi)的多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸等中樞神經(jīng)遞質(zhì)以及調(diào)控神經(jīng)元基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子如CREB和ΔfosB蛋白等。隨著對(duì)miRNA研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在藥物成癮的形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。ATS使獎(jiǎng)賞腦區(qū)相關(guān)miRNA的表達(dá)水平發(fā)生特異性改變，進(jìn)而通過(guò)負(fù)調(diào)控一些關(guān)鍵基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致成癮記憶的形成，并使成癮記憶與動(dòng)機(jī)系統(tǒng)出現(xiàn)異常神經(jīng)聯(lián)系，形成異常的覓藥動(dòng)機(jī)和強(qiáng)迫性覓藥行為，從而產(chǎn)生藥物成癮。闡明ATS成癮中miRNAs的表達(dá)特征及調(diào)控功能，為研究新型毒品的成癮機(jī)制提供新的可供參考的生物信息，同時(shí)也為發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)，建立新的防治策略提供科學(xué)依據(jù)。

（致謝：本文在南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室完成，感謝李嬋、林瑩波和朱道琦對(duì)文章相關(guān)工作的支持，感謝香港Ka Lok Cheng先生對(duì)英文摘要的修改！）

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Research progress on the role of miRNAs in amphetamine-type stimulants addiction

JIANG Ming-jin，LI Chan，LIN Ying-bo，ZHU Dao-qi，MO Zhi-xian
（Dept of Pharmacology，School of Traditional Chinese Medicine，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China）

Abstract：Amphetamine-type stimulants（ATS），a group of new-type synthetic drugs mainly in psychological dependence，are abused more and more severely in recent years．MicroRNAs （MiRNAs）are an important class of endogenous non-coding small RNAs that mediate posttranscriptional negatively regulation of gene expression by targeting specific mRNA sequences to in-hibit the translation of mRNAs or degrade the expression of mR-NAs．ATS can induce the changes in the expression of miRNAs in addiction-related brain regions which directly involve in the regulation of ATS-induced addictive behaviors．Therefore，to study the regulatory role of miRNAs in ATS-induced addiction has important implications for dependent mechanisms of new-type drugs and the discovery of the new targets of drug actions．

Key words：miRNAs；amphetamine-type stimulants；ampheta-mine；methamphetamine；addiction；expression；regulation；mechanism

作者簡(jiǎn)介：江明金（1988－），男，博士生，研究方向：中藥有效成分抗藥物成癮的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，Tel：020-61648540，E-mail：comity2006＠126．com；莫志賢（1958－），女，碩士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥有效成分抗藥物成癮的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，通訊作者，Tel：020-61648261，E-mail：cherrymo＠fimmu．com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81229003，81173581）

收稿日期：2015－05－27，修回日期：2015－08－15

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）10－1352－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．006