1984～2014年治療性生物藥物發(fā)展歷程及展望

阿麗塔，穆 鑫，唐小利，杜冠華，武志昂

（1．沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所信息服務(wù)部，北京 100005；3．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；4．中國(guó)藥理學(xué)會(huì)，北京 100050）

1984～2014年治療性生物藥物發(fā)展歷程及展望

阿麗塔1，2，穆 鑫3，4，唐小利2，杜冠華3，4，武志昂1

（1．沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110016；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所信息服務(wù)部，北京 100005；3．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050；4．中國(guó)藥理學(xué)會(huì)，北京 100050）

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)：R-05；R915

摘要：為了全面系統(tǒng)了解1984－2014年全球生物藥物的發(fā)展歷程，掌握30年來(lái)生物藥物的發(fā)展脈絡(luò)、上市藥物特點(diǎn)、研發(fā)管線布局等信息，該文以Drugs＠FDA、中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase．com、ClinicalTrail．Gov等數(shù)據(jù)庫(kù)為數(shù)據(jù)來(lái)源，系統(tǒng)采集國(guó)內(nèi)外上市和在研的生物藥物信息。對(duì)已經(jīng)上市和在研的生物藥物從創(chuàng)新程度、藥物適應(yīng)癥分布、藥物化學(xué)特性、藥物研發(fā)階段等方面進(jìn)行了深入分析。結(jié)果表明全球生物藥物在1996年以后開(kāi)始快速發(fā)展，2001～2005年是生物藥物成果最為顯著的階段。腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病、骨骼肌系統(tǒng)疾病是生物藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域，上市藥物較多。目前抗體已經(jīng)發(fā)展成為治療性生物藥物的主宰藥物，在腫瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病診斷等不同領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：美國(guó)FDA；生物藥物；生物技術(shù)藥物；首創(chuàng)性新藥；研發(fā)；新藥

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－9－14 14：53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150914．1453．014．html

近些年來(lái)，隨著生命科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)藥生物技術(shù)獲得了較大的突破和發(fā)展，涌現(xiàn)出了大量的生物藥物。生物藥物是以現(xiàn)代生命科學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等手段，從生物體（包括陸地和海洋的動(dòng)物、植物和微生物）或其組織、細(xì)胞、體液中提取得到的用于疾病預(yù)防、治療和診斷的藥物總稱。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為21世紀(jì)最具希望和發(fā)展?jié)摿Φ男屡d高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，不僅對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展產(chǎn)生巨大的拉動(dòng)作用，并且在人類預(yù)防及戰(zhàn)勝一系列重大疾病、保障身體健康的進(jìn)程中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。因此世界上許多國(guó)家均把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略重點(diǎn)。

全面系統(tǒng)了解生物藥物的發(fā)展歷程，掌握生物藥物的發(fā)展脈絡(luò)、上市藥物的特點(diǎn)、研發(fā)管線的布局等信息，本文以美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)Drugs＠FDA、中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘Embase．com數(shù)據(jù)庫(kù)、ClinicalTrail．Gov等數(shù)據(jù)庫(kù)為數(shù)據(jù)源，系統(tǒng)梳理了1984～2014年治療性生物藥物的研發(fā)狀況和上市情況，對(duì)上市和在研藥物進(jìn)行了深入的分析，以期對(duì)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有所幫助。

1　1984～2014年上市的治療性生物藥物

本文以Drugs＠FDA為數(shù)據(jù)來(lái)源系統(tǒng)梳理1984～2014年美國(guó)FDA審批上市的治療性生物藥物。美國(guó)FDA審批的治療性生物藥物歸美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心（Cen-ter for Drug Evaluation and Research，CDER）審批和管理，而治療性疫苗、基因治療藥物和血液制品（Vaccines，Blood＆Biologics）歸屬美國(guó)FDA生物制品評(píng)價(jià)和研究中心監(jiān)管（Center for Biologics Evaluation and Research，CDER），因此下文中所分析上市的治療性生物藥物不涵蓋治療性疫苗、基因治療藥物和血液制品。

1．1治療性生物藥物創(chuàng)新性分布 為了了解治療性生物藥物的創(chuàng)新程度，本文按照藥物創(chuàng)新程度的不同將藥物分為三類：首創(chuàng)性新藥（First-in-class）、優(yōu)于已有類似藥物（Ad-vance-in-class）和模仿跟進(jìn)藥物（Addition-to-class）［1］。首創(chuàng)性新藥是指全新的、首次發(fā)現(xiàn)的生物大分子，通過(guò)一種全新的藥理作用機(jī)制來(lái)治療疾?。?］。由于首創(chuàng)性新藥未必被充分優(yōu)化，因而有較大的優(yōu)化空間；優(yōu)于已有類似藥物是指通過(guò)各種技術(shù)和方法來(lái)改善首創(chuàng)性新藥的成功經(jīng)驗(yàn)和不足之處，使藥物的臨床效果獲得改善從而更加有效；模仿跟進(jìn)藥物是指與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制相同，但是臨床效果和安全性并沒(méi)有改進(jìn)的藥物。模仿跟進(jìn)藥物為患者和醫(yī)生用藥提供了更多的選擇［3］。1984～2014年美國(guó)FDA共審批125個(gè)治療性生物藥物，其中首創(chuàng)性新藥67個(gè)，占全部藥物的53.60%；優(yōu)于已有類似藥物26個(gè)，占全部藥物的20.80%；模仿跟進(jìn)藥物32個(gè)，占全部藥物的25.60%。在藥物審批的時(shí)間分布上來(lái)看，1995年之前審批的治療性生物藥物總體上來(lái)說(shuō)數(shù)量較少，1986～1995年10年間共批準(zhǔn)了19個(gè)。1996年之后隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，治療性生物藥物的審批數(shù)量不斷增長(zhǎng)，并且首創(chuàng)性新藥的數(shù)量也較多（見(jiàn)Fig 1）。1．2 治療性生物藥物疾病領(lǐng)域分布 為了研究治療性生物

藥物治療領(lǐng)域的分布，依據(jù)世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心（World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）制定的藥物解剖治療化學(xué)（Anatomical Therapeutic Chemical）分類系統(tǒng)，按照藥物的適應(yīng)癥對(duì)1984 ～2014年美國(guó)FDA審批的治療性生物藥物的治療領(lǐng)域進(jìn)行分類［4］。依據(jù)世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心制定的藥物解剖治療化學(xué)分類系統(tǒng)，從藥物適應(yīng)癥的角度出發(fā)，對(duì)1984～2014年美國(guó)FDA審批的治療性生物藥物進(jìn)行了分類。在FDA審批125個(gè)的治療性生物藥物中，腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病、骨骼肌系統(tǒng)疾病是治療性生物藥物上市較多的疾病領(lǐng)域。心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病治療性生物藥物較少，見(jiàn)Tab 1。

Fig 1 Level of innovation in therapeutic biologics from 1984 to 2014

1．3治療性生物藥物種類分布 從藥物的化學(xué)本質(zhì)和特性進(jìn)行分類，治療性生物藥物主要包括抗體、酶、干擾素、融合蛋白、集落／造血刺激因子、激素類等種類。1984～2014年美國(guó)FDA審批的125個(gè)治療性生物藥物中，抗體藥物為48個(gè)（38.40%），酶類藥物19個(gè)（15.20%），干擾素12個(gè)（9.60%），融合蛋白類藥物8個(gè)（6.40%），集落／造血刺激因子類藥物8個(gè)（6.40%），激素類藥物8個(gè)（6.40%），生長(zhǎng)因子類藥物5個(gè)（4.00%）、肽類藥物5個(gè)（4.00%）、溶栓類藥物5個(gè)（4.00%）、毒素類藥物5個(gè)（4.00%）、白細(xì)胞介素類藥物2個(gè)（1.60%）。傳統(tǒng)的生物藥物如重組溶栓類藥物、抗凝藥物、白介素或促紅細(xì)胞生成素等在20世紀(jì)八九十年代審批上市的新藥數(shù)量較多，進(jìn)入21世紀(jì)后新藥數(shù)量逐漸減少，這也從側(cè)面反映出現(xiàn)有產(chǎn)品市場(chǎng)已經(jīng)基本飽和?？贵w藥物逐漸成為生物藥物的主宰。20世紀(jì)80年代末，抗體藥物僅占生物藥物的10%；進(jìn)入90年代后隨著抗體技術(shù)的迅速發(fā)展抗體藥物在腫瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病診斷等不同領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。1984～2014年美國(guó)FDA審批的抗體類藥物占全部生物藥物的38.40%，2014抗體藥物已經(jīng)占到2014年審批生物藥物的55%。

1．4不同疾病領(lǐng)域首創(chuàng)性生物藥物分布 1984～2014年美國(guó)FDA共審批67個(gè)首創(chuàng)性生物藥物，占全部藥物（125個(gè)）的53.60%。為了了解首創(chuàng)性生物藥物的特點(diǎn)，筆者按照藥物解剖治療化學(xué)分類，對(duì)不同類別的藥物進(jìn)行了深入的分析。

1．4．1抗腫瘤藥首創(chuàng)性生物藥物 惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，其發(fā)病率和死亡率不斷上升［5］。生物藥物研究最熱門(mén)的領(lǐng)域是抗腫瘤藥物的研發(fā)。1984～2014年美國(guó)FDA共審批26個(gè)抗腫瘤生物藥物，占全部生物藥物的21%，是上市生物藥物最多的疾病領(lǐng)域?？鼓[瘤生物藥物的創(chuàng)新性非常強(qiáng)，在26個(gè)抗腫瘤生物藥物中15個(gè)（57.69%）為首創(chuàng)性新藥，其中，淋巴瘤（5個(gè)）、白血?。?個(gè)）、乳腺癌（2個(gè)）、黑色素瘤（2個(gè)）、惡性結(jié)直腸癌（2個(gè)）、腎細(xì)胞癌（1個(gè)）是首創(chuàng)性抗腫瘤生物藥物治療的重點(diǎn)領(lǐng)域。73%（11個(gè)）的首創(chuàng)性抗腫瘤生物藥物為單克隆抗體類藥物，單抗作為治療劑、診斷劑或檢測(cè)劑在淋巴瘤、乳腺癌、白血病、結(jié)直腸癌和黑色素瘤的治療中獲得了較大的進(jìn)展。在單抗抗腫瘤生物藥物大力發(fā)展的同時(shí)，可以同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)不同的抗原的雙特異性抗體藥物研發(fā)也獲得了很大的進(jìn)展和突破，2014年FDA首次批準(zhǔn)治療急性淋巴細(xì)胞白血病的雙特異性抗體藥物Blinatumomab上市，標(biāo)志著抗腫瘤生物藥物進(jìn)入了新的時(shí)代。

Tab 1 Therapeutic class of therapeutic biologics from 1984 to 2014

Tab 2 First-in-class antineoplastic therapeutic biologics approved by FDA in 1984～2014

Tab 3 First-in-class immunomodulating biologics approved by FDA in 1984～2014

1984～2014年美國(guó)FDA共審批4個(gè)單克隆抗體類癌癥診斷試劑，分別為1992年諾華研發(fā)上市的卵巢癌診斷試劑OncoScint（Satumomab Pendetide）、1996年CYTOGEN公司研發(fā)的前列腺癌診斷試劑ProstaScint（Capromab Pendetide）、1996年Immunomedics公司研發(fā)的乳腺癌診斷試劑CEA-Scan （Arcitumomab）和1996年勃林格殷格翰公司研發(fā)的非小細(xì)胞肺癌診斷試劑Verluma（Nofetumomab）上市。其中卵巢癌診斷試劑OncoScint（Satumomab Pendetide）為首創(chuàng)性新藥。

1．4．2免疫疾病首創(chuàng)性生物藥物 1984～2014年美國(guó)FDA審批13個(gè)免疫系統(tǒng)疾病生物藥物，10個(gè)（76．92%）為首創(chuàng)性生物藥物，其中腎移植后抗排斥（3個(gè)）、銀屑?。?個(gè)）、過(guò)敏（1個(gè)）、痛風(fēng)（1個(gè)）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（1個(gè)）、巨淋巴結(jié)增生（1個(gè)）是首創(chuàng)性免疫生物藥物治療的主要疾病（見(jiàn)Tab 3）。

1．4．3胃腸道和新陳代謝及激素類首創(chuàng)性生物藥物 1984 ～2014年美國(guó)FDA審批23個(gè)胃腸道和新陳代謝疾病生物藥物，10個(gè)藥物（43.48%）為首創(chuàng)性生物藥物。其中，胃腸道疾病如克羅恩病、短腸綜合癥各1個(gè)，糖尿病1個(gè)。遺傳性代謝病如黏多糖貯積癥（4個(gè)）、法布里病（1個(gè)）、龐培氏病（1個(gè)）、全身脂肪代謝障礙（1個(gè)）是首創(chuàng)性新陳代謝疾病生物藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域（詳見(jiàn)Tab 4）。1984～2014年美國(guó)FDA審批3個(gè)激素類生物藥物，2個(gè)（63.63%）為首創(chuàng)性生物藥物，分別為Somavert（Pegvisomant）和Increlex（Mecaser-min）［6］。

1984～2014年美國(guó)FDA審批4個(gè)胃腸道疾病生物藥物，2個(gè)（50%）為首創(chuàng)性生物藥物，即Remicade（英夫利昔單抗）和Gattex（Teduglutide）［7］。1986～2014年美國(guó)FDA審批8個(gè)糖尿病生物藥物，僅Regranex（Becaplermin）（12．5%）為

首創(chuàng)性生物藥物。

遺傳性代謝病是指由于基因突變引起酶缺陷、細(xì)胞膜功能異常或受體缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂，造成中間或旁路代謝產(chǎn)物蓄積，或終末代謝產(chǎn)物缺乏，引起一系列臨床癥狀的一組疾病。這些酶都是分子量大、結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的蛋白質(zhì)，在基因工程時(shí)代到來(lái)之前，有的只能通過(guò)從人體血液或組織中提取才能獲得，不僅來(lái)源有限，而且易傳播傳染性疾病。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步遺傳性代謝病治療藥物不斷上市，1984～2014年美國(guó)FDA審批11個(gè)遺傳性代謝病生物藥物，7個(gè)（63.63%）為首創(chuàng)性生物藥物，其中黏多糖貯積癥藥物最多（4個(gè)）［8］。

1．4．4血液系統(tǒng)疾病首創(chuàng)性生物藥物 1984～2014年美國(guó)FDA審批18個(gè)血液系統(tǒng)疾病生物藥物，10個(gè)（55.56%）為首創(chuàng)性生物藥物，其中血栓（3個(gè)）、中性粒細(xì)胞減少（2個(gè)）、貧血（1個(gè)）、血小板減少（1個(gè)）、敗血癥（1個(gè)）、血小板減少性紫癜（1個(gè)）、遺傳性血管性水腫（1個(gè)）是首創(chuàng)性血液系統(tǒng)疾病生物藥物治療的重點(diǎn)領(lǐng)域（詳見(jiàn)表5）。血液系統(tǒng)疾病相關(guān)的10個(gè)首創(chuàng)性生物藥物，上市時(shí)間集中在1987～2000年這段時(shí)間，2000年以后新上市的藥物很少。特別是溶栓、貧血、中性粒細(xì)胞減少等疾病，2000年之后再無(wú)新的首創(chuàng)性生物藥物上市。這也從一定程度上反映出該類藥物的市場(chǎng)已經(jīng)處于比較穩(wěn)定的狀態(tài)，基本能夠滿足患者的需求［9］。

1．4．5骨骼肌疾病首創(chuàng)性生物藥物 1984～2014年美國(guó)FDA審批12個(gè)骨骼肌疾病生物藥物，6個(gè)（50．00%）為首創(chuàng)性生物藥物，其中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（3個(gè)），頸肌張力障礙（1個(gè)）、掌腱膜攣縮癥（1個(gè)）、絕經(jīng)期后的婦女骨質(zhì)疏松（1個(gè)）是首創(chuàng)性骨骼肌疾病生物藥物治療的重點(diǎn)領(lǐng)域（見(jiàn)Tab 6）。

1．4．6抗感染首創(chuàng)性生物藥物 1984～2014年美國(guó)FDA審批9個(gè)感染性疾病生物藥物，5個(gè)（55.55%）為首創(chuàng)性生物藥物。最早審批的抗感染首創(chuàng)性新藥為干擾素，即roferon A和actimmune。隨后抗體類抗感染首創(chuàng)性新藥不斷上市，如synagis（帕利珠單抗，palivizumab）、raxibacumab［10］。另外一個(gè)首創(chuàng)性新藥為皮膚黏膜上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子類藥物kepiv-ance（palifermin）（見(jiàn)Tab 7）。

Tab 4 First-in-class biologics for alimentary tract and metabolism diseases from 1984 to 2014

Tab 5 First-in-class biologics for blood diseases approved by FDA from 1984 to 2014

1．4．7 泌尿和神經(jīng)系統(tǒng)疾病首創(chuàng)性生物藥物 1984～2014

年美國(guó)FDA審批2個(gè)泌尿系統(tǒng)疾病生物藥全部是首創(chuàng)性生物藥物。即elitek（拉布立酶，rasburicase）和soliris（eculizum-ab）。1984～2014年美國(guó)FDA審批5個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病生物藥物，2個(gè)治療多發(fā)性硬化癥的（40．00%）藥物為首創(chuàng)性生物藥物。即betaseron和tysabri（natalizumab）［11］（見(jiàn)Tab 8）。

1．4．8其他疾病首創(chuàng)性生物藥物 1984～2014年美國(guó)FDA審批3個(gè)感覺(jué)器官疾病生物藥物，其中1個(gè)藥物為首創(chuàng)性生物藥物，即jetrea（ocriplasmin）；審批1個(gè)呼吸系統(tǒng)疾病生物藥物，即pulmozyme（鏈道酶α），該藥為首創(chuàng)性生物藥物；審批1個(gè)心血管系統(tǒng)疾病生物藥物，即natrecor（利鈉肽），該藥為首創(chuàng)性生物藥物；另外一個(gè)首創(chuàng)性生物藥物是voraxaze （glucarpidase）［12］（見(jiàn)Tab 9）。

2　治療性生物藥物研發(fā)管線分析

近10年來(lái)治療性生物藥物的研發(fā)變得更加的昂貴和復(fù)雜，進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的候選藥物只有不到12%的藥物能通過(guò)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市。生物藥物的研發(fā)面臨著極大的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。美國(guó)制藥商協(xié)會(huì)（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA）2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前全球在研的治療性生物藥物超過(guò)7 000個(gè)，涵蓋了臨床前研究、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床和新藥申請(qǐng)各個(gè)階段。其中Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床和新藥申請(qǐng)4個(gè)階段的生物技術(shù)藥物為907個(gè)，主要以抗體和疫苗為主。大部分在研的生物藥物處于Ⅰ期臨床和Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)入Ⅲ期臨床和新藥申請(qǐng)階段的候選藥物比例較低（見(jiàn)Fig 2）。

Tab 6 First-in-class biologics for Musculo-skeletal diseases approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 7 First in class anti-infective biologics approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 8 First-in-class biologics for urinary and nervous system disease approved by FDA from 1984 to 2014

Tab 9 Other first-in-class biologics approved by FDA from 1984 to 2014

Fig 2 Biologics in development by product category and development phase

生物藥物研發(fā)管線中，在研藥物最多的疾病領(lǐng)域?yàn)槟[瘤、感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病和心血管疾病（見(jiàn)Fig 3）。不同的疾病領(lǐng)域中，研發(fā)的生物藥物種類也不盡相同，如在研的腫瘤生物藥物中，單克隆抗體藥物最多為170個(gè)，其次為治療性疫苗和預(yù)防性疫苗共計(jì)89個(gè)；在研的感染病疾病生物藥物中，疫苗藥物數(shù)量最多達(dá)134個(gè)，其次為單克隆抗體藥物22個(gè)。生物藥物豐富的研發(fā)管線在未來(lái)將會(huì)給患者提供更多新的治療方法和手段，從而提高患者的生命周期和生活質(zhì)量。

Fig 3 Biologics in development by therapeutic category

3　我國(guó)生物藥物發(fā)展現(xiàn)狀

隨著全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，我國(guó)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也進(jìn)入了快速發(fā)展的時(shí)期。目前我國(guó)生物藥物產(chǎn)品主要包括干擾素系列、促紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子系列、腫瘤壞死因子、胰島素和生長(zhǎng)激素等。盡管我國(guó)的生物藥物取得了一定的進(jìn)步，但是由于我國(guó)生物醫(yī)藥發(fā)展時(shí)間較短，總體來(lái)說(shuō)創(chuàng)新性不強(qiáng)，競(jìng)爭(zhēng)力略顯不足［13］。以我國(guó)單克隆抗體藥物的發(fā)展為例，通過(guò)檢索國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站，截止2015年06月26日我國(guó)共批準(zhǔn)上市8個(gè)主要國(guó)產(chǎn)抗體，即1999年批準(zhǔn)武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司的注射用抗人T細(xì)胞CD3鼠單抗上市；2003年批準(zhǔn)大連亞維藥業(yè)有限公司的抗人白介素-8鼠單抗乳膏恩博克上市；2005年批準(zhǔn)上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白益賽普上市；2006年批準(zhǔn)成都華神生物技術(shù)有限責(zé)任公司的碘［131I］美妥昔單抗注射液利卡汀上市；2008年批準(zhǔn)百泰生物藥業(yè)有限公司的尼妥珠單抗注射液泰欣生上市；2011年批準(zhǔn)上海賽金生物醫(yī)藥有限公司的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白強(qiáng)克上市；2011年批準(zhǔn)上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司的重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液健尼哌上市；2015年批準(zhǔn)浙江海正藥業(yè)股份有限公司注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白安佰諾上市。我國(guó)上市的8個(gè)主要國(guó)產(chǎn)抗體均為優(yōu)于已有類似藥物和模仿跟進(jìn)藥物，創(chuàng)新性不強(qiáng)，因而也從側(cè)面反映出我國(guó)生物藥物的發(fā)展還需要很長(zhǎng)的路要走。

4　對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議

縱觀1984～2014年FDA審批治療性生物藥物，可以發(fā)現(xiàn)1996年以后進(jìn)入了治療性生物藥物的快速發(fā)展時(shí)期。特別是2001～2005年上市的治療性生物藥物數(shù)量高達(dá)31個(gè)，首創(chuàng)藥物（19個(gè)）的數(shù)量也較多，這就反映出2001～2005年是治療性生物藥物成果非常明顯的階段。治療性生物藥物在臨床上使用有所側(cè)重，腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病、骨骼肌系統(tǒng)疾病是治療性生物藥物上市較多的疾病領(lǐng)域，是治療性生物藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。而心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病上市的治療性生物藥物較少。這也與不同疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。在未來(lái)，腫瘤、免疫疾病、遺傳性代謝疾病依然是治療性生物藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。因此我國(guó)的生物藥物的研發(fā)，也應(yīng)重點(diǎn)針對(duì)腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、遺傳性代謝疾病等嚴(yán)重威脅人民群眾健康的疾病。

生物制藥的發(fā)展初期都是表達(dá)一些分子質(zhì)量較小、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)，如凝血因子、干擾素或集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等在20世紀(jì)八九十年代審批上市的新藥數(shù)量較多，進(jìn)入21世紀(jì)后新藥數(shù)量逐漸減少，新型的生物技術(shù)藥物如抗體等成為生物藥物研究的重點(diǎn)。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物制藥的發(fā)展趨勢(shì)從細(xì)胞因子等激動(dòng)劑為主的產(chǎn)品，轉(zhuǎn)變?yōu)橐赞卓棺饔脼橹鞯男律锛夹g(shù)藥物，越來(lái)越多的分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的功能性蛋白得到開(kāi)發(fā)，如抗體、酶、融合蛋白等。由于抗體分子與靶標(biāo)抗原具有高度特異的親和力，抗體類藥物在治療過(guò)程中表現(xiàn)出專一性強(qiáng)、療效好、毒副作用小等特點(diǎn)，抗體已經(jīng)發(fā)展成為治療性生物藥物的主宰藥物。20世紀(jì)80年代末，抗體藥物僅占生物藥物的10%；進(jìn)入90年代后隨著抗體技術(shù)的迅速發(fā)展抗體藥物在腫瘤、消化、免疫、呼吸、泌尿、骨骼肌疾病、疾病診斷等不同領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，2014抗體藥物已經(jīng)占到2014年審批生物藥物的55%。在單抗抗腫瘤生物藥物大力發(fā)展的同時(shí)，可以同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)不同的抗原的雙特異性抗體藥物研發(fā)也獲得了很大的進(jìn)展和突破，2014年FDA首次批準(zhǔn)治療急性淋巴

細(xì)胞白血病的雙特異性抗體藥物blinatumomab上市，標(biāo)志著抗腫瘤生物藥物進(jìn)入了新的時(shí)代。由于我國(guó)生物藥物的發(fā)展面臨著自身的問(wèn)題，因此在發(fā)展生物藥物時(shí)應(yīng)結(jié)合自身的特點(diǎn)和能力，有重點(diǎn)、有步驟的逐步發(fā)展，從生產(chǎn)擾素系列、促紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子系列、腫瘤壞死因子、胰島素和生長(zhǎng)激素等逐步過(guò)渡到研發(fā)和生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的功能性蛋白如抗體、酶、融合蛋白等。

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展和疾病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步明確，我們相信在未來(lái)會(huì)有更多療效更好的治療性生物藥物上市，從而為不同疾病的患者提供更多的用藥選擇。

（本文在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息所／圖書(shū)館信息服務(wù)部完成。）

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◇論著◇

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Development of therapeutic biologics from 1984 to 2014

Alita1，2，MU Xin3，4，TANG Xiao-li2，DU Guan-hua3，4，WU Zhi-ang1
（1．School of Business Administration Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2．Dept of information service，Institute of Medical Informatics，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100005，China；3．Institute of Material Medica，Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China；4．Chinese Pharmacological Society，Beijing 100050，China）

Abstract：This article is to analyse the development of therapeu-tic biologics from 1984 to 2014．Data were obtained from the Drugs＠FDA，PubMed，Embase．com and ClinicalTrail．Gov．Descriptive analyses were used to classify therapeutic biologics by level of innovation，therapeutic category and the chemical na-ture of the drugs．The results showed that from 1996 the thera-peutic biologics entered the fast development period，especially from 2001 to 2005．The 125 therapeutic biologics focus on the treatment of tumor，immune system disease，endocrine and met- abolic diseases，blood system diseases，skeletal muscle system diseases．Antibody has become the dominant of therapeutic bio-logics．Antibody is widely used in the treatment of cancer，di-gestive diseases，immune diseases，respiratory diseases，urinary diseases，skeletal muscle diseases，etc．

Key words：US Food and Drug Administration；therapeutic bio-logics；biopharmaceuticals；First-in-class；research＆develop-ment；novel drugs

作者簡(jiǎn)介：阿麗塔（1985－），女，博士生，館員，研究方向：醫(yī)藥信息學(xué)，Tel：010-52328953，E-mail：alita＿117＠163．com；武志昂（1966－），男，博士，教授，博士生導(dǎo)師；研究方向：藥品技術(shù)審評(píng)、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理等，通訊作者，Tel：024-23986542，E-mail：wuerla501＠126．com

基金項(xiàng)目：NSTL面向重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)專業(yè)化信息服務(wù)（No 2013 XM51）

收稿日期：2015－05－21，修回日期：2015－07－08

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）10－1356－07

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．10．007