妊娠早中期甲狀腺功能相關指標參考區間的初步研究

杜 偉，郝鳳杰，孫艷萍，麻秀娟，劉 丹，王立東

(1.承 德 醫 學 院，河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫院，河北 承德 067000)

甲狀腺疾病是妊娠期十分常見的內分泌疾病之一。妊娠期甲狀腺功能異?？蓪е露喾N危害。妊娠期甲減最大的危害是對胎兒智力發育的損害，這一點已經被廣為接受。妊娠早期(12周前)是胎兒智力發育最為關鍵的時期，因此研究并制定妊娠早期甲狀腺功能參考區間意義重大，有助于及時診治孕早期甲狀腺疾病，及早干預。近年來，我國部分地區已經制訂出適合當地的妊娠期甲狀腺功能參考區間，但承德地區的參考區間尚無統一標準。因此本研究依照美國國家臨床生物化學院(national academy of clinical biochemistry，NACB)推薦的方法收集病例，初步探討了承德地區正常孕婦妊娠早期及中期的甲狀腺功能相關指標參考區間。

1 對象與方法

1.1 對象:研究對象:自2014年1月至7月間就診于承德市中心醫院產科門診的妊娠早期(妊娠≤12周)及中期(妊娠13～24周)婦女，檢測其甲狀腺功能及抗體(TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb)。入選標準如下:①排除TPOAb、TGAb陽性者;②排除有甲狀腺疾病個人史及家族史者;③排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫;④排除服用藥物者(雌激素類除外);⑤妊娠婦女樣本量至少120例;⑥孕前及懷孕期間未應用影響甲狀腺功能藥物;⑦無其他自身免疫性疾病史;⑧單胎妊娠;⑨無嚴重妊娠并發癥，如:妊娠劇吐、妊高癥、妊娠期糖尿病等;⑩排除異常妊娠史及分娩史。符合上述條件的正常孕婦均經過詳細的病史詢問及體格檢查，并簽署知情同意書。符合上訴條件的妊娠早期婦女有120例、妊娠中期婦女有231例。

1.2 方法:所有符合條件的對象均填寫問卷調查表、進行體格檢查并抽取空腹靜脈血3.5mL，置于不含抗凝劑的真空采血管，室溫下靜置30min，待其凝集后，3500r/min離心10min，分離上層血清置于低溫冰箱保存并于當天進行測定甲狀腺相關指標:TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb。檢測均采用德國羅氏公司生產的Cobas e 601電化學發光免疫分析儀器，相應的試劑、校準品及質控品均由羅氏公司生產。

1.3 統計學方法:全部檢測數據均輸入Excel表，應用SPSS17.0軟件進行統計學分析。應用 Kolmogorov-Smirnov方法對各項檢測指標進行正態性檢驗，P＞0.05提示數據呈正態性分布。FT4數據用±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。TSH數據用中位數(M)及雙側限值(P2.5～ P97.5)表示，兩組間比較采用非參數檢驗，P＜0.05具有統計學意義。甲狀腺功能各項指標參考區間的建立采用95%參考區間(CI，四分位數P2.5～ P97.5)。

2 結果

2.1 一般資料分析:本項研究共包括120例妊娠早期及231例妊娠中期婦女，她們的年齡中位數均為27歲，經比較P＞0.05，差異無統計學意義，兩組數據具有可比性。

2.2 妊娠早、中期甲狀腺功能指標參考區間的建立:經正態性檢驗，妊娠早、中期FT4符合正態分布;TSH符合非正態分布。經計算妊娠早期TSH參考區間為0.28～ 3.60uIU/mL，FT4參考區間為 8.85 ～ 14.24pg/mL;妊娠中期為 TSH0.22～4.00uIU/mL，FT47.66～12.94pg/mL。具體數值見表1。

表1 承德地區正常孕婦妊娠早、中期TSH、FT4參考區間

2.3 妊娠早期與妊娠中期甲狀腺功能指標參考區間的對比:由表1看出，承德地區正常孕婦妊娠早期與中期相比，TSH、FT4參考值范圍具有明顯差異，有統計學意義。隨孕周變化，孕婦體內甲狀腺激素亦隨之波動。TSH于妊娠4周時達到最高水平，隨后降低，至妊娠12周降至最低值，進入妊娠中期后TSH逐漸回升，至24～36周趨于平穩;FT4于妊娠早期先輕微升高后輕微下降，妊娠4～8周達到最高值，妊娠中后期FT4緩慢下降，至24～36周趨于平穩。表1的數據亦符合上訴變化規律。不僅如此，本實驗所得出的承德地區妊娠早期TSH上限值明顯高于ADA推薦的2.5 uIU/mL，這說明建立承德地區甲狀腺功能指標參考區間意義重大，可以有效的避免誤診和過度治療。

3 討論

母體甲狀腺功能在妊娠期可發生一系列適應性變化。如妊娠期母體雌激素水平增高，致使肝臟合成更多的球蛋白，血清甲狀腺結合球蛋白(TBG)升高;胎盤大量分泌人絨毛膜促性腺激素(hCG)，可反饋性抑制TSH的分泌，因此TSH的最低值出現于妊娠第8～12周。由此可見，妊娠期母體的甲狀腺功能受多種因素作用，與正常非孕人群存在很大差別。因此，美國甲狀腺協會及中華醫學會分別于2011年及2012年發布指南，推薦采用妊娠期特異的甲狀腺功能指標參考區間。

妊娠期甲狀腺功能異?？稍斐啥喾N危害，例如:妊娠期母體甲減可致早產、流產、死產、胎盤早剝、胎兒畸形、胎兒生長遲緩的發病率明顯升高［1，2］。Davis曾報道妊娠期甲減的孕婦，胎盤早剝及產后大出血的發生率為19%，而先兆子癇的發生率為44%［3］。而未經有效控制的妊娠期甲亢婦女發生流產、早產、死胎、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象、胎盤早剝及妊高癥的風險增加。妊娠晚期，甲狀腺激素分泌增多可引起血管緊張素Ⅱ及去甲腎上腺素的增多，進而導致血管痙攣、宮縮增強，使得妊高癥的風險增大。而在分娩過程中則易引發甲亢危象。對胎兒的影響包括宮內生長遲緩、早產、足月小樣兒、新生兒甲亢等。

國內外多項研究已經證實，妊娠早期對于胎兒的智力發育具有極其重要的作用。這是因為妊娠20周前胎兒的甲狀腺尚未發育，神經系統發育所需要的甲狀腺激素幾乎全部由母體提供。在此期間，腦干及大腦的大部分神經元開始倍增及移行。因此妊娠早期甲狀腺功能減退可對胎兒的智力發育造成損害。1999年，Haddow等研究發現即使孕母只是患有極其輕微的甲減，她們的后代與正常對照組相比，其學習能力的下降也是非常顯著的。而Pop等研究發現，血清游離甲狀腺素的持續降低也可造成后代智力評分的降低，可較正常對照組下降約 8～10 分［4，5］。

目前國際上通用的妊娠期TSH正常參考區間采用ATA 制訂的標準，即妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期 0.2～3.0mIU/L、妊娠晚期 0.3～3.0mIU/L［6］。但考慮到人種及地區碘營養狀態的區別，因此2012年中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》建議不同地區、醫院應建立各自適用的妊娠各期，尤其是妊娠早期TSH參考區間。近年來，國內不同地區相繼開展此類研究并得出適合當地的參考區間。例如北京地區妊娠早期 TSH 參考區間為 0.45～2.95mIU/L(2010 年);天津地區妊娠早期 TSH參考區間為 0.05～4.5mIU/L(2008年);廣州地區妊娠早期TSH參考區間為0.037～3.181mIU/L(2013年);上海地區妊娠早期TSH參考區間為0.05～5.17mIU/L;沈陽地區妊娠早期 TSH 參考區間為 0.13～3.93mIU/L(2008 年)等［7，8］。和上述數據相比，承德地區妊娠早期TSH參考區間0.28～3.6mIU/L較窄，可能的原因是本研究在選擇研究對象上更為嚴格?？紤]到NACB制訂的納入標準主要針對非孕人群，而對于妊娠婦女的納排標準并無明確建議。因此本研究在NACB的標準之上，結合臨床經驗，將可能影響甲狀腺功能的其他影響因素也納入其中。

可以看出，各個地區建立的妊娠早期TSH參考范圍上限均大于ATA推薦的2.5mIU/L，且相互之間差別較大，這可能與以下幾點因素有關:人種的差異、不同地區的碘營養狀態不同、檢測試劑的不同、孕周的不同、飲食習慣與生活方式的差異等等。

本研究還存在不足之處:由于時間等客觀條件的限制，研究所采集的病例數較少，雖然達到了NACB的標準，但就一個地區而言，仍應擴充病例數以得出更準確的數值。另外本實驗還有深入研究的價值。近年來有學者引入了“自身縱向”的概念來研究妊娠期甲狀腺功能:即就每一個單獨的研究對象而言，跟蹤其妊娠不同時期及產后的甲狀腺功能狀態并進行對比。這種方法減少了人群的抽樣誤差，可以更準確的反應妊娠期甲狀腺功能的變化。本實驗亦可以引入“自身縱向”的概念，對研究對象進行跟蹤隨訪。

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