NB09方案治療高危和極高危神經母細胞瘤近期療效觀察

魏嬋娟，趙強，閆杰，王景福，李璋琳，曹嫣娜，李杰

神經母細胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童時期最常見的惡性顱外實體腫瘤，多數發生在5歲以下。由于早期不易發現，大多數就診時已屬晚期，故高危、極高危患兒所占比例較大，約占60%左右[1-2]。近年來，兒童惡性實體瘤的治愈率已由不到50%提高到了80%以上[3]，然而神經母細胞瘤的預后仍不容樂觀，尤其是晚期神經母細胞瘤，國際報道其長期無病生存率不足30%[4-5]。因此，針對高危和極高危NB患兒的治療一直是神經母細胞瘤治療中的重點。本研究將我院自2009年以來采用中國兒童神經母細胞瘤協作組09方案(NB09方案)治療高危和極高危NB患兒的療效進行總結，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2013年1月本院共收治NB患兒59例。納入標準：（1）初次就診病例。（2）具有規范的病理學診斷。（3）臨床資料及隨訪記錄完整。（4）死亡病例中死亡原因與該腫瘤相關。（5）根據中國兒童神經母細胞瘤協作組危險度分級系統劃分為高危和極高危的患兒。入選病例符合以上標準的患兒共38例，其中男27例，女11例；診斷時月齡19～160個月(中位月齡36.5個月)；按照國際神經母細胞瘤分期系統(International neuroblastoma stage system, INSS)Ⅲ期6例，Ⅳ期32例。

1.2 治療方法[6]

1.2.1 危險度分組 高危組：年齡12～18個月并MYCN擴增≥5倍的Ⅲ期、Ⅳ期，及無MYCN資料年齡＞18個月的所有Ⅲ期。極高危組：年齡＞18個月的所有Ⅳ期，無論有無MYCN資料。根據分組原則，進入高危組7例，極高危組31例。

1.2.2 治療計劃 高危組：術前新輔助化療A、B方案交替4～6周期后評估、手術。A方案：第1天和第8天靜脈滴注長春新堿(VCR)1.5 mg/m2，第1～2天靜脈滴注環磷酰胺(CTX)1.0 g/m2，第1～5天靜脈滴注順鉑(DDP)25 mg/m2，依托泊苷(VP-16)100 mg/m2。B方案：第1～5天靜脈滴注異環磷酰胺(IFO)1.5 g/m2，第l天靜脈滴注阿霉素(ADM)30 mg/ m2，第2天靜脈滴注卡鉑(CBP)450 mg/m2。術后化療至非常好部分緩解(very good partial response,VGPR)后4個療程，總療程≤12個，然后自體干細胞移植，瘤床放療，化療結束后全順式維甲酸治療，160 mg/(m2·d)，每月14 d，共6個月[7]。極高危組：術前化療CTX+伊立替康（TOPO）—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+阿霉素（DOXO）+VCR，手術，術后DDP+ VP-16—CTX+DOXO+VCR—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+DOXO+VCR—CTX+TOPO—DDP+VP-16—CTX+ DOXO+VCR，然后自體干細胞移植(推薦行序貫自體干細胞移植)，瘤床放療，停化療后維甲酸治療同高危組。化療中病情進展時進入個體化治療。

1.3 療效評價標準 完全緩解(CR)：CT、骨掃描、骨髓涂片及體檢均未發現明確殘留腫瘤跡象，并維持1個月以上。部分緩解(PR)：腫瘤縮小超過50%，并維持1個月以上。疾病穩定(SD)：沒有新病灶，腫瘤縮小小于50%或增加小于25%。疾病進展(PD)：出現新病灶，腫瘤增大超過25%，骨髓微小殘留灶由陰轉陽，甚至死亡。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行處理。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗進行生存分析。檢驗水準α=0.05。生存期自確診之日起至死亡，仍存活者截止到末次隨訪日期，即2014年3月1日。

2 結果

2.1 臨床特點 臨床表現：貧血15例，發熱10例，骨骼疼痛9例，其他表現4例。原發部位：腎上腺16例，腹膜后15例，后縱隔3例，其他部位4例。轉移部位：骨髓轉移11例，骨轉移9例，遠處淋巴結轉移8例，多處轉移4例。病理類型：神經母細胞瘤(NB)31例，節細胞神經母細胞瘤(GNB)7例。腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶(NSE)升高者37例(37/ 38，97.4%)，乳酸脫氫酶(LDH)升高者37例(37/38，97.4%)，24 h尿香草基扁桃酸(VMA)升高者16例(16/ 20，80%)，鐵蛋白 (Ferritin)升高者 14例 (14/18，77.8%)。

2.2 接受治療情況 38例患兒全部接受術前新輔助化療，其中33例(33/38，86.8%)獲得PR，這33例全部接受延期手術切除，24例(24/33，72.7%)完全切除。未接受腫瘤原發灶切除的5例患兒中，2例因化療過程中腫瘤進展死亡，3例因化療后腫瘤縮小不滿意難以手術切除放棄治療。經手術切除原發灶的33例患兒全部接受局部放療，其中10例接受自體干細胞移植，8例于治療結束后口服維甲酸維持治療。

2.3 近期療效 治療結束時CR 25例，PR 5例，SD 3例，PD 5例，其中死亡2例，治療總有效率(CR+ PR+SD)86.8%。不良反應主要表現為可逆的骨髓抑制及消化道反應，未出現化療相關性死亡或第二腫瘤發生。未出現手術嚴重并發癥及手術相關性死亡。

2.4 生存分析結果 至隨訪結束，38例患兒生存期6～52個月(中位生存期25.5個月)，其中無瘤生存15例，帶瘤生存9例，死于腫瘤復發7例，死于進展7例。治療結束時獲得CR的25例患兒，10例(40%)于治療結束后出現腫瘤復發。38例患兒的總生存曲線見圖1，其1、2、3年總生存率(OS)分別為91.7%、64.5%和57.3%。高危組與極高危組的生存曲線見圖2，Log-rank檢驗提示差異無統計學意義(P=0.56)。

Fig.1 The overall survival curve of 38 cases of neuroblastoma圖1 38例患兒的總生存曲線

Fig.2 The Kaplan-Meier curves of high risk and ultra-high risk neuroblastoma圖2 高危組與極高危組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

神經母細胞瘤起源于雙側腎上腺髓質及脊柱旁交感神經節鏈的神經嵴細胞，可發生于交感神經系統自頸部至盆腔的任何部位。一方面，神經母細胞瘤惡性程度高、進展迅速，易發生遠處轉移；另一方面，神經母細胞瘤卻是發生自發性消退或轉變成良性腫瘤比例最高的惡性腫瘤。由于神經母細胞瘤生物學特性的高度異質性[8]及臨床行為的多樣性，國際上對于神經母細胞瘤的治療尚無統一的標準治療方案。本研究將本中心應用NB09方案治療高危和極高危神經母細胞瘤4年來的療效進行總結，效果較為滿意。

晚期神經母細胞瘤的綜合治療模式為聯合化療、手術切除、局部放療、自體干細胞移植及全順式維甲酸誘導分化治療。目前國際上用的最多的化療藥物包括蒽環類、鉑類、長春新堿、阿霉素、依托泊苷和喜樹堿類抗腫瘤藥物等[3]，NB09方案的化療藥物與之基本一致。晚期神經母細胞瘤的治療中手術時機的選擇至關重要，既要保證盡可能完整切除腫瘤，又要避免手術相關并發癥的發生，因此外科醫師的手術水平很大程度上決定了治療的成敗。目前關于手術切除范圍對晚期神經母細胞瘤預后的影響仍然存在爭議，但筆者認為手術是NB綜合治療中的關鍵一步，應在保證不出現手術并發癥的前提下盡可能完全切除腫瘤，但手術過程中不要過分追求腫瘤切除的完整性而造成重要臟器的損傷。本研究中，手術完全切除率達到72.7%，高于本中心2009年之前的68.8%[9]；治療結束時完全緩解率65.8%，同樣高于本中心2009年之前的54.2%[10]。以上結果說明目前的診治水平較前有所提高。

由于人種不同及診療條件的差異，各個國家和地區神經母細胞瘤患兒的預后也存在一定的差別。上海復旦大學附屬兒科醫院按照日本研究會方案治療高危NB患兒的 5年生存率為 47.8%[11]。El-Sayed等[12]報道了埃及癌癥研究所2001—2010年間診治的53例NB患兒的3年生存率為39.4%，其中晚期患兒的比例占68%，其3年生存率僅為21%，預后極差。來自美國兒童腫瘤協作組(childred on?cology group,COG)的一項研究報道晚期患兒經過多種模式治療后，5年生存率為59%[13]。Cohn等[14]的一項基于多中心的研究顯示8 800例NB患兒中，晚期患兒的5年總生存率為44%。Balwierz等[15]報道波蘭研究小組收治的60例NB患兒中Ⅳ期患兒占50%以上，只有三分之一的患兒被治愈，5年無事件生存率31.1%。Castel等[16]報道了西班牙兒童腫瘤學會診治的83例晚期NB患兒，結束治療時CR/ VGPR率為53%，平均隨訪30個月，4年生存率33%。本組患兒CR率65.8%，中位生存期25.5個月，3年生存率57.3%，療效與Victoria的研究相近。

本組患兒高危組與極高危組之間生存率的比較差異無統計學意義，因此，目前的危險度分組標準可能欠科學，需要進一步調整以決定治療強度的選擇，從而避免低危險度患兒因接受過強的治療而增加放化療的近遠期不良反應，或高危險度患兒接受過弱的治療而降低治愈率。

由于晚期神經母細胞瘤患兒的預后極差，盡管給予高強度多模式的綜合治療后，患兒能獲得短期的完全緩解或非常好部分緩解，但超過50%的患兒因耐藥的微小殘留灶的存在而復發[14]。因此，需要尋找新的治療方法，以改善神經母細胞瘤的長期預后。近年來，隨著分子生物學和腫瘤免疫學的不斷發展，靶向治療成為腫瘤研究的熱點，但大多數研究還處于臨床應用前期階段，隨著研究的深入，靶向治療將會成為晚期神經母細胞瘤臨床治療的新選擇，與傳統療法相結合，起到輔助以提高療效的目的。

綜上所述，NB09方案治療高危和極高危神經母細胞瘤的療效得到了初步肯定，可以為臨床治療提供一定的參考。但由于本研究為單中心的回顧性研究，病例數有限且隨訪年限較短，其長期療效有待在進一步研究中得以證實，或多中心聯合予以完善。

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