線粒體損傷與修復在帕金森病中的作用

鄧　婕，李怡芳，栗原博，何蓉蓉(暨南大學抗應激健康研究中心，藥學院，廣東廣州　510632)

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線粒體損傷與修復在帕金森病中的作用

鄧婕，李怡芳，栗原博，何蓉蓉
(暨南大學抗應激健康研究中心，藥學院，廣東廣州510632)

中國圖書分類號: R-05; R329.24; R745.705

摘要:帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的中樞神經系統疾病，目前尚無有效的治療方法。PD產生的原因有很多，包括遺傳、環境、衰老等，這些因素導致黑質多巴胺能神經元退變有一共同過程:線粒體損傷與修復。該文綜述了引起多巴胺能神經元線粒體功能損傷的環境因素和遺傳因素，簡述了線粒體修復途徑(如自噬)對PD的治療作用，進而從線粒體保護的角度分析天然藥物治療PD的研究現狀。

關鍵詞:帕金森病;線粒體損傷;線粒體自噬; Parkin; PINK1;心磷脂;天然藥物網絡出版時間:2015－6－5 11:22網絡出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150605.1122.004.html

何蓉蓉(1983－)，女，博士，副教授，博士生導師，研究方向:神經免疫藥理學，通訊作者，Tel: 020-85227791，E-mail: rongronghe@ jnu.edu.cn

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發于中老年的神經系統退行性疾病，分為散發性和家族性兩種。65歲以上的人群患病率約為2%，且其臨床發病率有增高的趨勢，嚴重危害了中老年人的身心健康，給家庭、社會帶來巨大的負擔。目前PD的機制尚不明確，許多研究表明，線粒體損傷在PD的發病機制中起了主要的作用［1］。中腦多巴胺能神經元的線粒體質量明顯小于周圍非多巴胺能神經元的線粒體質量，導致中腦多巴胺能神經元對線粒體功能障礙更為敏感［2］。到目前為止，對于PD的治療藥物以左旋多巴為主，但長期應用會出現明顯的不良反應或不同程度藥效減退。近年來，天然藥物在PD治療研究方面取得了一定的進展，本文通過綜述PD線粒體損傷與修復的機制，旨在為開發預防和治療PD的天然藥物提供一定的科學依據。

1　線粒體損傷與帕金森病關系

1.1環境毒素引起的線粒體損傷與帕金森病的關系現有研究表明，導致PD的線粒體復合物Ⅰ抑制因素主要有環境因素和遺傳因素［3］。環境因素是最早被關注的，最為常見的是環境毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫蝶呤(MPTP)、魚藤酮、百草枯和代森錳。MPTP是一種脂溶性神經毒劑，能夠迅速通過血腦屏障，經代謝產生具有毒性作用的MPP+，當MPP+經多巴胺轉運體進入多巴胺能神經元后，被線粒體主動攝取、濃集，特異性抑制復合物I，減少ATP生成而使能量耗竭，同時增加活性氧的生成。此外，MPP+會降低體外線粒體活性和基因的表達，體內給予MPTP后可以觀察到線粒體基因表達和酪氨酸羥化酶的表達下降［4］。MPP+進入線粒體，作用于線粒體復合物Ⅰ，導致細胞異常改變，例如DNA斷裂，從而激活一系列和細胞死亡有關的通路，包括p53和JNK/c-jun信號通路的激活，可以誘導和轉移Bax到線粒體。Bax的轉移可以促進細胞色素C和凋亡促進因子從線粒體轉移到細胞質。在細胞質中，細胞色素C參與了半胱天冬酶依賴性的細胞凋亡途徑。

殺蟲劑魚藤酮是一種從植物根中提取出來的天然產物，被人們認為是安全的“天然農藥”，廣泛應用于農業上。但是，有研究發現魚藤酮會引起中毒的癥狀，接近于人PD的癥狀。小劑量魚藤酮介導的大鼠PD模型中，存在線粒體膜去極化、caspase-3激活和DNA斷裂，這些都和多巴胺能神經元死亡有關［5］。有研究發現魚藤酮對PC12細胞具有毒性作用，可以誘導細胞凋亡，其機制可能與降低線粒體膜電位有關［6］。

百草枯是農業中廣泛使用的一種除草劑，可以導致黑質致密部多巴胺能神經元的選擇性變性，產生PD重要的病理特征。有研究表明，長期給予百草枯可以抑制線粒體復合物Ⅰ，誘導產生ROS，進一步導致多巴胺能神經元缺失。百草枯聚集在線粒體，作為強有效的氧化還原循環物質，能將和氧分子相互作用的自由基轉化為超氧化物和其他ROS。百草枯還可以通過與谷氨酸鹽相互作用增加ROS的生成，這一過程會生成一氧化氮合酶(NOS)，使NO進入多巴胺能神經元，導致進一步的線粒體損傷［7］。

代森錳被用作殺菌劑，可用于多種植物疾病治療。但是有研究發現，代森錳和人類PD的發展有關，代森錳能夠抑制體內蛋白酶體的活性，抑制呼吸鏈中的線粒體復合物Ⅲ，導致ROS的生成從而損傷線粒體，可能會增加人類患PD的風險［8］。由上述可知，環境毒素引起的線粒體損傷如Tab 1所示。

1.2遺傳因素引起的線粒體損傷與帕金森病的關系據調查5%～10%的PD患者是家族性帕金森病，其發病與α-synuclein、PINK1、Parkin、DJ-1等基因突變有關。α-synuclein表達于中樞神經系統，其突變體在PD患者的路易體中廣泛存在，易于聚集，難以被蛋白酶體降解。蛋白質聚合和線粒體損傷在PD的發病機制中是相互聯系和相互補充的。在攜

Tab 1　Mitochondrial damage caused by environmental toxins

Tab 2　Mitochondrial damage in familial parkinson's disease

帶有突變的α-synuclein基因的小鼠中，a-synuclein在線粒體的積累伴隨著線粒體退化，涉及mtDNA損傷、線粒體復合物Ⅳ損傷［9］。除此之外，線粒體中α-synuclein聚集會降低線粒體復合物Ⅰ的活性［10］。

目前研究發現，PINK1和Parkin在維持線粒體完整性和功能上有重要作用［11］。在增殖的SH-SY5Y細胞中，Parkin特定于線粒體，連接線粒體轉錄因子(TFAM)，調節線粒體轉錄和復制［12］。此外，Parkin可以被募集到受損線粒體，對線粒體動力學和自噬至關重要［13］。研究表明小鼠中過表達Parkin，可以通過保護線粒體和減少α-synuclein從而減弱MPTP介導的多巴胺能神經細胞缺失［14］。但是小鼠缺乏Parkin基因會增加機體對線粒體毒素如魚藤酮的敏感性［15］。

家族性帕金森病和線粒體之間還存在更直接的聯系，如PINK1突變的發現。PINK1敲低人多巴胺能神經元和PINK1敲除小鼠的主神經元中PINK1缺失能導致廣泛的線粒體損傷，包括線粒體形態異常、膜電位降低和ROS產生［16］。而PINK1過表達能恢復正常的線粒體形態、抑制ROS的產生，表明PINK1在維持線粒體形態和保護線粒體免受ROS攻擊方面有重要作用［17］。然而，PINK1敲除小鼠在線粒體蛋白中表現出區域依賴性改變，這些線粒體蛋白和能量代謝以及中腦、紋狀體和大腦皮層膜電位有關，特別在中腦區表現出線粒體損傷的高翻轉性［18］。此外，在PINK1突變的帕金森病病人成纖維母細胞中表現出線粒體呼吸異常和ATP合成缺陷［19］。

DJ-1蛋白在腦內高表達，部分位于線粒體。DJ-1缺失細胞又稱為DJ-1裸細胞，研究表明，在DJ-1裸多巴胺能神經細胞中表現出線粒體復合物Ⅰ活性不足［20］，DJ-1過表達可以部分逆轉小鼠DJ-1裸細胞中的線粒體復合物Ⅰ活性降低［21］。Heo等［20］通過研究發現，線粒體復合物Ⅰ組成障礙和DJ-1裸細胞結構和功能異常可以被腺病毒介導的DJ-1過表達逆轉，闡明了DJ-1在線粒體屬性中的特異性，表明DJ-1突變誘導的線粒體缺陷可能是PD多巴胺能神經元退化的病理機制之一。研究發現DJ-1基因敲除小鼠表現出線粒體膜電位下降和滲透性轉換孔開放的增加。除此之外，DJ-1基因敲除小鼠的體內細胞模型中出現線粒體呼吸受損、線粒體內ROS增加以及線粒體形態改變［22］。由上所述，遺傳因素引起的PD中線粒體損傷如Tab 2所示。

2　線粒體自噬對帕金森病的保護作用

由以上分析可知引起線粒體功能損傷的因素眾多，而通過自噬清除受損線粒體來保護多巴胺能神經元，是治療PD的重要策略。神經元細胞需要依賴線粒體來維持結構和功能，通過自噬有效地清除受損線粒體可以保障線粒體穩態。大部分神經元線粒體分布于遠端的樹突和軸突，Parkin和PINK1介導了神經軸突受損線粒體的自噬［23］。此外，心磷脂(cardiolipin，CL)在線粒體自噬的分子識別過程中也起了重要的作用［24］。

2.1 Parkin、PINK1在線粒體自噬中的作用Parkin是一種E3泛素連接酶，通過介導底物蛋白的泛素化，調控蛋白降解和信號通路等。Parkin可以選擇性的移位到線粒體膜電位下降的損傷線粒體，通過線粒體自噬清除受損線粒體。PINK1是一種帕金森病相關蛋白，正常線粒體中，PINK1蛋白存在于線粒體外膜，能夠作為受損線粒體的感受器，其穩定性是Parkin募集到受損線粒體及激發線粒體自噬所必需的［25］。de Vries等［26］提出了PINK1和Parkin影響線粒體自噬的3個可能模式，一是調節線粒體融合和分裂的平衡，二是調整線粒體的運動性，三是直接招募自噬分子。研究進一步提出PINK1/Parkin在線粒體自噬中可能存在的現象。以Parkin募集到膜去極化之后PINK1依賴性線粒體上為開始，一是MFN1/2泛素化和降解，使得裂變替代融合。二是線粒體外膜蛋白如VDAC1泛素化被p62識別，自噬小泡上的LC3直接作用于p62從而形成自噬小體。綜上所述，Parkin、PINK1在線粒體自噬中的作用機制如Fig 1所示。

Fig 1　Role of Parkin and PINK1 in mitophagy

2.2心磷脂介導的線粒體自噬最新研究發現，線粒體內膜特有的CL外翻至線粒體外膜在線粒體自噬中發揮了重要的作用［27］。研究表明，在線粒體凋亡通路中CL主要與3種相關分子(Cyt·C、Bid和caspase-8)相互作用，發揮信號整合和級聯傳遞作用［28］。研究發現介導自噬體形成的自噬蛋白LC3上有線粒體自噬(mitophagy)至關重要的CL連接位點。正常的線粒體中，CL位于線粒體內膜，當線粒體損傷時，很大一部分的CL轉移到線粒體外膜，和自噬蛋白LC3相互作用，介導損傷線粒體選擇性自噬的增加［29］。CL的重新分配很可能通過膜內外接觸部位的自噬蛋白如Bid/tBid 和Bax相互作用而發生［30］。Bid通常存在于非活躍狀態的胞質中，經caspase-8裂解之后，其羧基末端部分(tBid)從胞質轉移到線粒體，誘導細胞色素C的釋放。而CL介導tBid通過三螺旋域靶向線粒體。這些研究結果表明CL在細胞色素C釋放的途徑中起了一定的作用［31］。而細胞色素C從線粒體釋放是自噬的一個主要特征。以上結果表明，CL的重新分配在神經元細胞中可作為損傷線粒體的自噬信號，對線粒體損傷引起的黑質神經元系統疾病PD有重要的作用。因此，CL介導的線粒體自噬及其調控元件是理想的PD藥物干預靶點，其作用機制如Fig 2所示。

Fig 2　Cardiolipin-mediated mitochondrial mitophagy

3　從線粒體保護角度評價天然藥物對帕金森病的治療作用

3.1減少線粒體膜電位的丟失和活性氧的生成梓醇是一種環烯醚萜類的小分子化合物，對魚藤酮所致小鼠腦線粒體損傷有保護作用。研究表明，梓醇能夠提高小鼠復合酶Ⅰ活性，增加GSH的含量，減少膜電位的丟失和活性氧的生成，抑制LDH的釋放，顯示梓醇對魚藤酮損傷小鼠腦線粒體具有保護作用［32］。此外，雷公藤醇在魚藤酮介導的人多巴胺能損傷細胞中有一定的保護作用。有研究闡明了雷公藤醇能保護SH-SY5Y細胞避免魚藤酮所致的細胞損傷和細胞凋亡，抑制魚藤酮介導的線粒體膜電位缺失［33］。通過建立魚藤酮損傷PC12細胞模型，采用黃芩苷進行藥物干預，發現黃芩苷能明顯減少魚藤酮損傷PC12細胞的ROS含量［34］。

3.2維持線粒體結構和功能的穩定性研究發現，槲皮素對PD具有保護作用，其作用可能是通過與Bcl-2家族蛋白的相互作用產生，上調Bcl-2蛋白與下調Bax蛋白的表達來維持線粒體結構和功能的穩定性，發揮細胞凋亡主開關的作用［35］。白藜蘆醇是從中藥虎杖中提取的有效成分，具有神經保護等多種藥理作用。PGC-1α是轉錄因子，可以作為線粒體功能和氧化代謝的主要調節器。白藜蘆醇對早發型帕金森病人纖維母細胞的作用，發現白藜蘆醇可以升高PGC-1α的目標基因的mRNA的表達來調節能量平衡［36］。

4　展望

近年來隨著對線粒體結構和功能的深入研究，發現帕金森病的進行性發展和線粒體密切相關。引起線粒體損傷的因素眾多，多巴胺能神經元中受損線粒體如果不能及時被清除，會引起多巴胺能神經細胞凋亡壞死，進而導致PD的發生。線粒體自噬是近年來PD治療研究的熱點，最新研究也表明CL介導的線粒體自噬及其調控元件可能是理想的PD藥物干預靶點。從線粒體保護角度評價PD治療作用的天然藥物研究數量較多且結構多樣，主要從調節線粒體膜電位和活性氧方面進行研究，目前仍缺乏天然藥物針對線粒體自噬作用的研究。為此，在今后的研究工作中可以從線粒體自噬角度研究天然藥物對PD的治療作用。

對多數藥物的單體或組分進行相應的生物學活性測定，通常能夠得到不同程度的活性和治療疾病的效果，但是目前尚未研制出臨床上有效治療PD的天然藥物，其原因可能在于絕大多數天然化合物的生物活性不強、對靶點作用廣泛，即非特異性作用明顯。為此，在今后治療PD的天然藥物的研究工作中需要明確藥物的作用靶點，對純化的天然藥物化合物可以通過結構修飾增強靶向性。

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Role of mitochondrial damage and repair in Parkinson's disease

DENG Jie，LI Yi-fang，Hiroshi Kurihara，HE Rong-rong，
(School of Pharmacy，Anti-Stress Health Research Center，Jinan University，Guangzhou 510632，China)

Abstract:Parkinson’s disease(PD)is a common disease in central nervous system，for which an effective treatment has yet to be found.The causes of PD include genetic，environmental，aging factors，etc.There is a common factor which can lead to the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia: mitochondrial damage and repair.This paper has summarized the environmental and genetic factors that can cause mitochondrial damage in dopaminergic neurons，and outlined several mitochondrial repairing pathways(such as mitophagy)in the treatment of PD.It also analyzes the research situation of utilizing natural medicine in the therapy of PD from the perspective of the mitochondrial protection.

Key words:PD; mitochondrial damage; mitophagy; Parkin; PINK1; cardiolipin; natural medicine

作者簡介:鄧婕(1991－)，女，碩士生，研究方向:神經免疫藥理學，Tel:020-85227791，E-mail: jnudengjie@163.com;

基金項目:國家自然科學基金資助項目(No 81473115);教育部新世紀人才項目(No NCET-12-0678)

收稿日期:2015－03－11，修回日期:2015－04－14

文獻標志碼:A

文章編號:1001－1978(2015)07－0906－05

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.07.004