三陰性乳腺癌的研究進展

林潔 林紹強 盧運龍 覃強

【關鍵詞】三陰性乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體；人表皮生長因子受體2

中圖分類號：R737.9文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.024

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，尤其是近幾年來發病率持續增長，且發病年齡越來越小，出現年輕化趨勢[1]。三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是指通過免疫組織化學染色[2]顯示乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth receptor 2，HER2）表達均為陰性結果的乳腺癌亞型。乳腺癌是一種基因組異質性的腫瘤，其生物學行為、病理分期、免疫表型及臨床治療等方面均存在著明顯的差異，而三陰性乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊的病理類型，其侵襲性、復發率和死亡率均很高且預后差[3]。現就三陰性乳腺癌在流行病學、臨床病理學特征等方面的研究新進展作如下綜述。

1流行病學和病因學特點

據研究，TNBC在所有類型乳腺癌中所占的比率為15%～20%[4]，生源地為非洲籍的女性有較高的發病率[5]，而我國TNBC的發病率更高，約為25%[6]。TNBC的發生多見于年輕的絕經前婦女，其發病與以下危險因素有關：人口統計學相關因素如種族、國家發展水平等，在不同的種族如白人和黑人，不同發展水平的國家如經濟地位和文化水平的高低之間存在一定的差異[7]，黑人的發病率比白人高，社會經濟地位和文化水平越高發病率越高；家族聚集性和易感基因攜帶者：家屬一級親屬中患有乳腺癌的人群，其發生乳腺癌的危險比正常人群高2～3倍，且這些高危人群常伴有BRCA1/2基因突變，說明這兩種高外顯性基因與乳腺癌的發生密切相關；生育史如與初潮早、絕經晚、未生育或生育晚、未哺乳及母乳喂養時間短、肥胖[8]等多種因素關系密切[9]，因此提倡優生優育、純母乳喂養和減肥可降低婦女患三陰性乳腺癌的風險。

2臨床病理特征和轉移方式

2.1病理特征TNBC腫瘤體積較大，呈推進式生長，但腫瘤與周圍組織分界清楚；組織學分級較高，有浸潤性導管癌、髓樣癌、黏液癌、浸潤性乳頭狀癌等，以浸潤性導管癌為主，占90%以上，但浸潤性導管癌缺乏腺管樣結構，以低分化為主，癌細胞呈實性巢片狀分布，且癌細胞中央常可見壞死并纖維化，核分裂象活躍，間質有不同程度的淋巴細胞浸潤[10]，常見腫瘤細胞化生即大汗腺化生、鱗狀上皮化生、骨及軟骨化生等；細胞增殖活性高、侵襲性強。

2.2轉移方式乳腺旁的腋窩有豐富的淋巴結群，所以TNBC的轉移方式以區域性淋巴結即同側腋窩淋巴結的轉移為主，而其他轉移方式如血道轉移即遠處轉移也不少見，因此可出現局部復發和遠處器官的轉移。據研究，TNBC以骨、腦、肝、肺為遠處轉移部位，而其他部位的轉移較少見[11～12]，這說明TNBC的遠處器官轉移具有器官特異性[13]，而這種器官特異性很有可能與其特定的基因表達有一定的關聯[14]。有報道指出，TNBC局部復發、腦及內臟遠處轉移多發生于首次治療后的3年內，而治療5年后，遠處轉移則以骨為主[15]。

3三陰性乳腺癌的分子分型

有研究者根據TNBC和基底細胞樣型乳腺癌（BLBC）有部分重疊的特點，將TNBC和BLBC分為三陰性的BLBC（triplenegative basallike breast cancer，TNBBC）、非三陰性的BLBC（non triplenegative basallike breast cancer，NTNBBC）及非基底樣的TNBC（non basallike triplenegative breast cancer，NBTNBC）三大類[16]。Lehmann等利用基因表達技術和免疫組織化學染色進行研究，分析了TNBC的內在基因表達特征，提出可將TNBC分為：基底細胞樣1型（base1 like1，BL1）、 基底細胞樣2型（BL2）、間質型（mensen chymal，M）、間質干細胞型（mensenchymal stem celllike，MSL）、雄激素通路型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫調節型（immunomodulatory，IM）6個分子亞型[17]。這6種亞型呈現獨特的基因表達譜，并與不同的信號轉導通路有關。基底細胞樣1型的腫瘤增殖活性基因即Ki67的表達明顯高于其他亞型。基底細胞樣2型與多種生長因子信號通路如EGFR、NGF、MET、Wnt/βcatenin、EPHA2等相關基因為特征。間質型和間質干細胞型中多種基因表達上調，包括生長因子轉導和上皮間質轉化、細胞分化等多種相關基因，形態學上都以化生性癌的表現為特征，恰好與Perou報道的TNBC中可以再分出Clowdinlow分子亞型的乳腺癌有共性[18]；兩者的不同之處是間質干細胞型低表達增殖基因如Ki67[19]，而高表達與間質干細胞相關聯的基因。雄激素通路型缺乏基底細胞角蛋白，但含有大量的基因參與類固醇合成雌激素和雄激素代謝，因此高表達雄激素受體、luminal細胞角蛋白及其他標記物。免疫調節型與免疫細胞浸潤信號通路相關，包括B細胞、T細胞和自然殺傷細胞受體信號轉導途徑等。三陰性乳腺癌亞類分型可能是乳腺上皮細胞發展停留的不同階段[20]，非基底細胞樣亞型是最原始的階段，類似于乳腺癌干細胞。基底細胞樣亞型是下一階段，與BRCA1基因突變相關聯。

4三陰性乳腺癌與基底細胞樣型乳腺癌

TNBC是根據免疫組化分析，ER、PR和HER2表達均為陰性結果的乳腺癌亞型，BLBC是指表達基底細胞標記物低分子量細胞角蛋白CK5/6（cytokeratin5/6，CK5/6）、細胞角蛋白14（cytokeratin14，CK14）、表皮生長因子受體（epidermai growth factor receptor，EGFR）的一類乳腺癌。2013年，Prat等[21]以基因芯片數據和相應激素受體及HER2表達情況，運用PAM50基因預測系統 [22]將TNBC分為4種分子分型，隨機抽樣的412例TNBC中，約78.6%的分子亞型為基底樣型，約7.0%為正常乳腺樣型，7.8%為HER2基因過表達型，6.6%為腔面型。因此TNBC和BLBC的基因表達譜并不完全相同。兩者只在組織學形態、臨床病理表現、免疫表型等方面有部分重疊，且TNBC自身的基因表達譜并不相同，是一種高度異質性腫瘤；而BLBC的分子生物學特征和腫瘤標志物是完全一致的同質性腫瘤。兩者有80%的重疊[23]，根據免疫組化結果約77%的BLBC表現為陰性[24]，而6%～29%表現為陽性，即ER/PR或HER2陽性表達[23]。

5治療及預后

5.1手術治療早期患者可行保乳手術治療，而目前一個新的發展方向[25]是乳腔鏡微創技術。對有手術適應證而無手術禁忌證的患者，在確定腫塊距乳頭≥2.0 cm，腫物直徑<3 cm，乳頭乳暈無變形、皺縮、破損等，且腫物與胸肌及皮膚表皮無粘連，可實施保乳手術治療。而對于邊緣無法確定或快速冰凍結果提示切緣陽性的患者，應實施乳腺癌根治術，因為這類患者即使術后結合放、化療，仍有較高的復發轉移風險[26]。

5.2化療TNBC患者選擇術前及術后進行化療可有較高的總緩解率和病理完全緩解率，因為化療藥物可以有效抑制癌細胞增殖，改善乳腺癌患者的預后，并且大量的臨床試驗已經證實，TNBC患者對以蒽環類和紫杉類為基礎的劑量密集新輔助化療方案敏感。2015年SABCS發布的CALGB40603研究結果中，紫杉類方案中加入鉑類可進一步提高病理完全緩解率。而蒽環類和紫杉類的累積劑量及聯合應用卡培他濱是獲得高反應率的關鍵[27]。且Minckwitz等[28]的研究顯示同源重組缺失評分（HRD score）將成為良好的三陰性乳腺癌新輔助化療病理完全緩解率的預測指標。

5.3靶向治療TNBC因其腫瘤細胞的高度異質性，需要根據不同的病理亞型進行相對應的靶向治療才能獲得較好的治療效果。有研究顯示BL1和BL2亞型可選擇鉑類藥物和PARP抑制劑[21]等治療，M亞型、MSL亞型和部分BL2亞型可選擇P13k/mTOR抑制劑、Src抑制劑或生長因子抑制劑[29]等治療。在2014年的SABCS上報道的TNT研究顯示，運用免疫組化和HRD評分確定的基底細胞樣亞型均未能篩選出對卡鉑有效的人群，但PAM50基因能預測出對卡鉑無效的人群[30]。值得注意的是，這些靶向治療藥物并沒有特定的治療靶點，且大多限于體外實驗未實際應用于臨床。

5.4預后據研究表明，TNBC患者的復發高峰期為首次化療后3年內，死亡主要發生于5年之內[31]，但確診治療5年后的復發率明顯低于激素受體和人表皮生長因子受體2陽性的乳腺癌（小于50%）[32]。TNBC與其他類型乳腺癌之間的預后有一定的差別，而TNBC中不同亞型分類的患者其預后也有一定的差異[33]：間質型和雄激素受體型的無復發存活率低于間質干細胞樣型、基底細胞樣2型、免疫調節型，但各亞型遠處器官無轉移存活率沒有明顯的差異。乳腺癌中基因表達譜分析研究證實，miR1256表達下調成為TNBC不良預后的相關性因素，腫瘤增殖活性標記物Ki67[34]、PCNA及血管內皮生長因子（VEGF）等高表達，可提示預后不良；而與預后相關的已經證實的其他分子如miR155或miR16表達上調與良性預后有關。TNBC的預后還包括腋窩淋巴結和遠處器官是否有轉移癌，淋巴結和遠處器官有轉移癌的患者預后明顯差于無轉移癌的患者。

綜上所述，TNBC是一種高度異質性的特殊乳腺癌亞型，常出現復發和轉移，目前對其臨床表現有較全面的認識，但病理分型方面是否可以利用基因組技術創建新的系統，進行更為全面的病理分型，從而為找到新的靶向治療靶點和特異的治療藥物提供方向尚在探索中。因此，我們需要不斷地創新，尋找并實施各項研究，深入探討TNBC的發病機制和臨床病理特點，確實改善TNBC患者的預后。參考文獻[1] Zhang Q，Zhang Q，Cong H，et al.The ectopic expression of BRCA1 is associated with genesis，progression，and prognosis of breast cancer in young patients[J].Diagn Pathol，2012（7）：181.

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（收稿日期：2015-11-18修回日期：2015-12-29）

（編輯：梁明佩）±s）（收稿日期： 修回日期：） （編輯：）基金項目； ？倓 ？倓 ？倓Power by ？倓YOZOSOFT