心肌缺血再灌注損傷與JAK/STAT信號通道關(guān)系的研究進(jìn)展

程初勇 黃照河

【關(guān)鍵詞】心肌梗死；缺血再灌注損傷；JAK/STAT信號通道

中圖分類號：542.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.027

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與生活方式的改變，我國疾病譜已經(jīng)明顯改變。自20世紀(jì)90年代起，心血管病已逐漸成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因，目前占總死亡人數(shù)的比率約為40%[1]。其中，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）逐年升高，心肌梗死頻發(fā)，死亡人數(shù)逐漸上升，即使應(yīng)用新的治療方案，病死率下降亦較為緩慢，治療效果難以令人滿意，重要的原因就是心肌缺血再灌注損傷。現(xiàn)就心肌缺血再灌注損傷與JAK/STAT信號通道關(guān)系的相關(guān)研究綜述如下。

1心肌缺血再灌注損傷

冠心病常常發(fā)生急性心肌梗死，臨床上通常給予緊急溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）等治療方法恢復(fù)血流供應(yīng)，保證缺血組織有效地供血，從而挽救缺血組織，然而這些治療措施可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡壞死、心功能障礙及惡性心律失常等現(xiàn)象，稱之為心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷[2]。心肌I/R損傷后，即使血管再通，缺血組織的微循環(huán)血流仍不能完全恢復(fù)，這種現(xiàn)象稱為無復(fù)流現(xiàn)象，歸因于微血管阻塞[3]。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流同心絞痛、惡性心律失常和心源性死亡等心血管事件密切相關(guān)。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象可以經(jīng)超聲微泡造影證實(shí)[4]。缺血再灌注損傷病理機(jī)制復(fù)雜，有各種解釋，如：鈣超載、能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡、自噬、細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)皮功能障礙、血管無復(fù)流現(xiàn)象等[5]。其中涉及細(xì)胞多種機(jī)制：Fas信號通路、Rho/Rock信號通路、ATP敏感鉀通道（KATP），基質(zhì)金屬酶（MMPs）、p38MAPK、線粒體滲透性轉(zhuǎn)化孔（MPTP）、血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）、E選擇素、Toll樣受體、NFκB等。有研究[6]表明， JAK/STAT信號通道參與心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的病理過程。

2JAK/STAT信號通道

人們在研究干擾素誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞特定基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用時(shí)發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通道，它參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、免疫調(diào)節(jié)等生理病理過程。JAK/STAT信號通道由三部分組成：酪氨酸激酶相關(guān)受體，酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。一些細(xì)胞因子如：干擾素、集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素以及某些激素與JAK/STAT信號通道酪氨酸激酶相關(guān)受體結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚化，胞內(nèi)與受體結(jié)合的JAK相互靠近，彼此互相催化JAK酪氨酸磷酸化，從而激活JAK活化，活化的JAK隨之將受體上的酪氨酸磷酸化，活化的受體形成一個(gè)“停泊位點(diǎn)”，吸引STAT與受體磷酸化的酪氨酸結(jié)合，JAK將STAT酪氨酸磷酸化，磷酸化的STAT從受體脫落，形成同源或者異源二聚體，暴露出核定位序列NLS，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，與特異基因的調(diào)控序列結(jié)合，轉(zhuǎn)錄生成相應(yīng)物質(zhì)，從而介導(dǎo)相應(yīng)的生理病理過程[7]。

3心肌缺血再灌注損傷與JAK/STAT信號通道的關(guān)系

心肌梗死后心室壁機(jī)械牽拉激活JAK/STAT信號通路，激活STAT過度表達(dá)，導(dǎo)致心肌肥大。激活的JAK/STAT信號通路可以激活NFκB表達(dá)，NFκB可能參與心肌梗死的發(fā)生和發(fā)展。阻止JAK/STAT信號通路以抑制心肌肥大和膠原基質(zhì)沉淀。JAK/STAT信號通路參與心肌梗死發(fā)病過程，同時(shí)也參與心肌梗死后的心室重構(gòu)[8]。血管堵塞隨后再通時(shí)，大量富含氧氣的血流再灌注缺血組織，可以產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。Chien等[9]在應(yīng)用逐漸加熱預(yù)處理干預(yù)大鼠冠狀動(dòng)脈缺血/再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)缺血再灌注通過提高煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91表達(dá)，從而增加心肌O2的水平，增加細(xì)胞色素C的釋放，減少線粒體Bcl2表達(dá)。心肌損傷激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激78kDa糖調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，增加Bax/Bcl2比例，促進(jìn)LC3Ⅱ的表達(dá)，形成自噬，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

Li等[10]應(yīng)用免疫抑制劑霉酚酸酯（MMF）保護(hù)局部缺血/再灌注損傷， 可能是通過它的免疫抑制和抗炎作用。心肌I/R后，心肌TLR4和NFκB的表達(dá)均顯著增加，減少了線粒體膜電位（MMP），降低Bcl2蛋白水平，并增加Bax蛋白，表達(dá)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。MMF抑制TLR4、NFκB和Bax的表達(dá)，并恢復(fù)Bcl2的表達(dá)。有實(shí)驗(yàn)證明[11]，缺血預(yù)處理可以通過激活JAK2/STAT3信號通路，活化STAT3，上調(diào)抗凋亡基因Bcl2，下調(diào)促凋亡基因Bax，減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌梗死面積。

有人研究[12]發(fā)現(xiàn)西羅莫司防治線粒體鉀通道開放所致的心肌缺血再灌注損傷，是通過JAK2/STAT3信號通道起作用的。心肌缺血伴有細(xì)胞凋亡時(shí)STAT1表達(dá)增加，轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)；STAT3激活時(shí)抑制細(xì)胞凋亡的同時(shí)保護(hù)心肌[13]。SATl和STAT3的激活存在時(shí)間差異，在缺血期主要以STAT3激活為主，在再灌注期主要以STAT1激活為主，二者的比例與心功能和心肌細(xì)胞壞死程度呈高度相關(guān)性[14]。

河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）心臟停搏液具有心肌保護(hù)作用，通過激活JAK2/STAT3信號通路，上調(diào)HSP 70蛋白表達(dá)，增強(qiáng)SOD活性，清除大量氧自由基，減輕膜脂質(zhì)過氧化損傷，上調(diào)Bcl2蛋白表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌缺血/再灌注損傷[15～17]。附子多糖后處理的心肌保護(hù)作用也是通過激活STAT3，推測STAT3進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)Bclxl上調(diào)表達(dá)，同時(shí)抑制Bclxs的表達(dá)，保護(hù)線粒體，阻礙CytC的釋放，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[18]。舒芬太尼后處理通過上調(diào)Bcl2蛋白表達(dá)、下調(diào)Bax蛋白表達(dá)抑制心肌細(xì)胞的凋亡，從而減輕心肌I/R損傷[19]。應(yīng)用干細(xì)胞移植治療心肌梗死期望心肌細(xì)胞再生，瑞舒伐他汀通過激活JAK2 /STAT3 信號通路，可以提高干細(xì)胞移植治療效果[20]。

4展望

JAK/STAT信號通路雖然沒有固定的受體，但是很多抗原或者配體與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可以通過它做出反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT信號通路與其他的信號通路相互作用，產(chǎn)生復(fù)雜的生理病理作用。JAK/STAT信號通路在心肌梗死后缺血再灌注損傷中作用機(jī)制不是十分明確，有必要更加深入地研究，為治療心肌缺血再灌注損傷找出新的治療方法。參考文獻(xiàn)[1] 武陽豐.重視心血管病流行病學(xué)研究工作[J].中華流行病學(xué)雜志，2003，24（7）：537.

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（收稿日期：2015-11-01修回日期：2015-12-29）

（編輯：梁明佩）

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