1型糖尿病臨床上可用的除胰島素外的其他藥物

喬月 劉煜

吉林大學白求恩第二醫院內分泌科

1型糖尿病臨床上可用的除胰島素外的其他藥物

喬月 劉煜

吉林大學白求恩第二醫院內分泌科

Further Insight on the Medicine besides Insulin for Treatm ent of Type 1 Diabetes

劉 煜 主任醫師、教授、博士研究生導師；美國科羅拉多大學Barbara Davis糖尿病中心博士后；吉林大學白求恩第二醫院內分泌科主任，吉林大學引進人才，吉林省糖尿病及其并發癥重點實驗室主任；中華醫學會糖尿病學分會委員，中華醫學會糖尿病學分會1型糖尿病學組委員，中國醫師協會內分泌協會委員，國際糖尿病和免疫學會（IDS）成員，吉林省醫學會內分泌分會副主任委員，吉林省醫學會糖尿病分會副主任委員；國家自然科學基金評審專家。

胰島素是調節1型糖尿病患者血糖的主要藥物，由于能夠增加胰島素抵抗，胰島素的劑量常常隨著病程的進展逐漸增加，同時可導致患者體重增加。1型糖尿病尤其是青少年1型糖尿病患者，因生理、社會、心理因素的影響，血糖達標較困難。用于2型糖尿病治療的許多藥物通過不同的機制調節血糖水平，引起研究者們的廣泛關注，以期從中尋找合適的用于治療1型糖尿病的藥物。其中相關研究藥物主要有二甲雙胍、α葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶抑制劑、鈉依賴性葡萄糖轉運子2抑制劑、胰高血糖素樣肽1激動劑、普蘭林肽等。

一、口服降糖藥

（1）二甲雙胍

兒童及青少年肥胖率逐漸增加，胰島素抵抗在1型糖尿病患者中越來越多，這類患者需要更高的胰島素治療，而有研究發現胰島素劑量與1型糖尿病兒童心血管風險的增加有關[1]，因此，我們需要用較少的胰島素劑量使血糖達標。2型糖尿病患者的相關研究中顯示，二甲雙胍與胰島素聯合應用能夠改善胰島素敏感性，更好地調節血糖水平，并減少因單用胰島素帶來的體重增加，同時減少糖尿病相關并發癥[2]。在1型糖尿病患者中是否有同樣的作用，引起我們的思考。許多超重的1型糖尿病患者合并有胰島素抵抗，一項針對超重的1型糖尿病患者的短期前瞻性研究顯示，二甲雙胍聯合胰島素治療，胰島素的日平均劑量可降低，但這一研究中Hb A1c僅有降低趨勢，與對照組相比差異無統計學意義，但值得注意的是加用二甲雙胍治療組生活滿意度明顯增加[3]。而在非超重這一特定群體的1型糖尿病患者中的研究同樣顯示，低劑量的二甲雙胍對BM I及胰島素敏感性均有益處[4]。在對HbA1c的影響方面，有研究顯示二甲雙胍治療可降低HbA1c[5]，也有研究顯示對HbA1c無影響[6]，其原因值得我們進一步探討。回顧性分析顯示，目前選擇胰島素聯合二甲雙胍治療的患者一般為肥胖的女性[7]，由于肥胖率的增加，我們可以預期二甲雙胍在1型糖尿病的治療中將更為廣泛。

（2）α葡萄糖苷酶抑制劑

對于1型糖尿病患者，早期調節血糖達到正常水平對于減緩微血管及大血管并發癥具有重要意義。餐后血糖的調控，對于總體血糖達標十分重要，然而由于患者進食種類及量的多樣性，僅僅應用胰島素調節餐后血糖達標仍有一定難度。α葡萄糖苷酶抑制劑是一類抑制碳水化合物消化吸收的藥物，主要降低餐后血糖，目前藥物主要包括阿卡波糖和米格列醇。Sels等在1型糖尿病患者中的研究顯示胰島素聯合阿卡波糖可明顯降低HbA1c，停用阿卡波糖后，Hb A1c升高，該研究顯示，阿卡波糖治療8周后血糖即有降低趨勢，經16周治療后血糖明顯降低[8]。但也有研究顯示阿卡波糖用于1型糖尿病治療可降低餐后血糖水平，但Hb A1C僅僅有降低趨勢，與對照組相比差異并無統計學意義，同時該研究中使用阿卡波糖組并未導致胰島素用量的減少[9]。另一種α葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇相關研究顯示，在1型糖尿病患者中應用米格列醇聯合胰島素治療可有效改善餐后血糖水平[10]。對于接受胰島素強化治療的1型糖尿病患者加用米格列醇治療后Hb A1c可明顯改善，而且能夠降低BM I和胰島素劑量[11]。對于餐后血糖達標較差的1型糖尿病患者以及飲食結構中碳水化合物含量較高的患者，可考慮加用α葡萄糖苷酶抑制劑，用以調整餐后血糖。

（3）噻唑烷二酮類降糖藥物

噻唑烷二酮類降糖藥是胰島素增敏劑，能夠減少外周組織及肝臟胰島素抵抗，這類藥物由于能夠降低肝臟脂肪含量、炎癥標志物、血壓以及微血管病變，同時其胃腸道副作用較小，因此在改善胰島素敏感性方面具有優勢。這類藥物主要包括羅格列酮、吡格列酮等。在青少年1型糖尿病患者中，羅格列酮聯合胰島素治療與安慰劑治療相比可降低胰島素劑量，增加血清脂聯素水平，但對HbA1c及BM I并無明顯影響[12]。對于肥胖的糖尿病患者羅格列酮聯合胰島素治療可更好地調節血糖及血壓水平，同時不增加胰島素用量，胰島素抵抗越明顯，羅格列酮的作用越顯著[13]。對于體型偏瘦的1型糖尿病患者加用吡格列酮治療，Hb A1c明顯下降，同時HbA1c達標人數較對照組明顯增加，而體重、胰島素劑量、低血糖事件等兩組并無明顯差異[14]。噻唑烷二酮類降糖藥物針對胰島素抵抗明顯的患者具有重要優勢，為胰島素抵抗明顯、胰島素用量較大的患者提供了治療方向，但目前這類藥物由于其毒副作用在臨床應用上受到明顯限制。

（4）二肽基肽酶抑制劑

二肽基肽酶抑制劑可通過調節胰高血糖素樣肽-1的水平，從而發揮葡萄糖依賴的刺激胰島素釋放的作用。這類藥物主要包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀等。一項西格列汀對1型糖尿病患者血糖影響的研究結果顯示，與安慰劑對比，盡管治療中GLP-1水平在葡萄糖攝取后增加，但兩組間胰高血糖素的產生、日胰島素劑量、體重均無明顯差異[15]，但也有報道對于1型糖尿病患者應用胰島素治療者加用西格列汀治療后Hb A1c明顯下降，且日胰島素劑量也明顯減少，但體重并無明顯下降[16]。維格列汀在1型糖尿病患者血糖調節中作用的相關研究也顯示出與單用胰島素相比，維格列汀組胰高血糖素水平低于對照組，Hb A1c水平明顯下降[17]。此外，在西格列汀與二甲雙胍聯合應用于1型糖尿病患者治療1年后可以看到體重、LDL、胰島素用量均較基線時降低[18]。

（5）鈉依賴性葡萄糖轉運子2抑制劑

鈉依賴性葡萄糖轉運子2抑制劑主要通過增加糖在尿液總排除從而達到降低血糖的作用，從作用機制方面也可用于1型糖尿病患者的治療。一項評估瑞格列凈有效性研究顯示，不同單劑量的瑞格列凈治療后，與安慰劑組相比，瑞格列凈組尿糖及尿量均有所升高，平均血糖水平更低，但該研究并未對糖化血紅蛋白、體重以及胰島素使用進行評估[19]。目前關于這類藥物在1型糖尿病患者中的應用仍需更多的證據加以闡述其安全性及有效性。

二、注射類降糖藥

（1）胰高血糖素樣肽1激動劑

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是腸道L細胞分泌的一種多功能肽類激素，在調節葡萄糖穩態中發揮重要作用。研究證實，GLP-1能促進胰島素合成及分泌、抑制胰高血糖素分泌、刺激胰島β細胞增殖及新生、抑制β細胞凋亡、延緩胃排空、減少攝食。由于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有一定的保護胰島殘存β細胞的功能，對于1型糖尿病患者具有一定程度的作用[20]。研究發現在胰高血糖素刺激下C肽呈陰性的1型糖尿病患者中應用GLP-1激動劑可有效降低胰高血糖素分泌，從而起到調節血糖的作用[21]。一項小規模研究顯示，與單純應用胰島素治療相比，艾塞那肽治療組Hb A1c及胰島素用量均有所下降[22]。與在2型糖尿病患者中的研究類似，1型糖尿病患者中也發現了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑能夠延緩胃排空，降低體重，在艾塞那肽聯合胰島素治療1型糖尿病的研究中，應用6個月后盡管HbA1c無改變，但體重可明顯減輕，總的胰島素需要量也明顯減少[23]。這對于超重的1型糖尿病患者提供了新的治療選擇。

（2）普蘭林肽

普蘭林肽是一種胰淀粉樣多肽類似物，已被FDA批準可與餐時胰島素聯合應用于1型糖尿病治療。作為糖尿病患者胰島素治療的輔助治療方案，能減少食物攝入并減輕患者體重，同時可以抑制胰高血糖素分泌和延遲胃排空以達到降低餐后血糖的作用。1型糖尿病患者體內胰淀粉樣多肽和胰島素同時缺乏。普蘭林肽作為胰淀粉樣多肽類似物可作用于胰淀粉樣多肽受體，發揮其生物學作用[24]。Edelm an S等研究發現，對接受胰島素強化治療的1型糖尿病患者，適當地增加普蘭林肽可減少餐時胰島素用量并可有效控制患者的餐后血糖水平，并有效地使患者體重減輕[25]。對于應用胰島素泵治療的患者，加用普蘭林肽治療，可更好地控制餐后血糖[26]，對于1型糖尿病患者單用胰島素治療不能達標的患者，尤其是餐后血糖控制不良的患者可選擇加用普蘭林肽治療，以期使血糖水平更好的達標。

綜上，目前可用于1型糖尿病治療的藥物除了胰島素外仍有許多理論上可輔助調節血糖的藥物，目前FDA批準僅批準普蘭林肽應用于1型糖尿病治療，二甲雙胍、α葡萄糖苷酶抑制劑及二肽基肽酶抑制劑類降糖藥在1型糖尿病患者中的治療經驗較為豐富，對于血糖控制不良的1型糖尿病患者可根據不同特點選擇不同的協助胰島素調節血糖的藥物。盡管這些藥物在1型糖尿病患者中的研究尚未被指南推薦，未開始大規模使用，但仍為1型糖尿病患者的治療提供了新的選擇和希望。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.015