1型糖尿病兩例診治分析

李霞

中南大學湘雅二醫院內分泌科

1型糖尿病兩例診治分析

李霞

中南大學湘雅二醫院內分泌科

2 Cases of Type 1 Diabetes Mellitus

do i:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.017

李 霞 醫學博士，副教授，碩士生導師；中南大學湘雅二醫院內分泌科副主任醫師，中南大學糖尿病中心副主任；中國醫師協會內分泌代謝醫師分會青年副主任委員，中華醫學會糖尿病學分會1型糖尿病學組副組長，中華醫學會糖尿病學分會神經病變學組委員；首批湖南省高層次衛生人才“225”工程“湖南省醫學學科骨干人才”培養對象；《中華糖尿病雜志》青年編委，《中國實用內科雜志》編委；國家自然科學基金和北京市自然科學基金評審人；獲得中華醫學會“首屆胰島素分泌研究新星獎”，“自身免疫糖尿病的診斷與治療研究”獲2012年和2004年湖南省科技進步一等獎（排名第二和第六）；參與編寫“中國1型糖尿病診治指南”（2013年版）及其他內分泌專著4部。

1型糖尿病(T1D）是糖尿病中的重要亞型，其以自身胰島β細胞破壞、內源性胰島素分泌缺乏導致血糖升高并產生相關急慢性并發癥為主要病理生理過程。經典T1D常以起病急驟、“三多一少”及自發酮癥表現突出、依賴外源性胰島素治療為主要臨床特征。胰島自身抗體陽性為自身免疫性T1D的重要診斷依據。成人隱匿性自身免疫糖尿病（latent autoimm une diabetes in adu lts,LADA）是T1D中的緩慢進展亞型，其具有介于經典T1D與2型糖尿病（T2D）之間的臨床表現及自身獨特的診療方案。臨床工作者應能對上述類型的糖尿病作出準確判斷，并給予合理的治療方案。現選取典型經典T1D與LADA病例加以分析，希望能為臨床工作提供一定幫助。

病例1

患者男，25歲，因多飲多尿、體重下降3個月，咽痛乏力3天入院。患者2008年12月左右無明顯誘因出現口干多飲、多尿癥狀，隨后3個月內體重下降約10kg。2009年2月患者著涼后出現咽痛、乏力，無咳嗽咳痰、惡心嘔吐及發熱癥狀，遂至我院就診。入院時T：36.5℃，P：74次/分，R：20次/分，BP：109/79mm Hg，BM I：19.7kg/m2。神志清楚，精神稍差，全身皮膚干燥，彈性差，雙側扁桃體II°腫大。心肺腹及其余體查未見明顯異常。患者既往史、個人史、家族史無特殊。

入院急查血氣分析示代謝性酸中毒；血糖34.92mm o l/L；糖化血紅蛋白：15.5%；血β羥丁酸5.86mm o l/L；尿常規示尿糖+++，尿酮體+++；電解質：鉀：4.4m m o l/L，鈉：131.0m m o l/L，鈣2.23mm o l/L；排除高糖毒性后行C肽釋放試驗示C肽0分鐘：32.14pm o l/L，C肽120分鐘：60.9pm o l/L；查胰島相關抗體：GAD-Ab（谷氨酸脫羧酶抗體）陽性，滴度：1.28（陰性＜0.05），IA-2A（蛋白酪氨酸磷酶抗體）陽性，滴度：0.11（陰性＜0.02），Zn T8-Ab（鋅轉運體8自身抗體）陰性。余查如血常規、大便常規、乳酸、肝腎功能、甲功三項、糖尿病相關并發癥篩查等未見明顯異常。診斷為“1.1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒2.急性扁桃體炎”。予補液、降糖滅酮、糾酸、補鉀等治療后，患者一般情況好轉，復查血尿酮體轉陰，血氣分析示酸中毒糾正，予出院。

出院后患者堅持胰島素強化治療，并定期至我院復查調整胰島素方案。其胰島功能監測結果示：

C肽0分鐘（pm o l/L） C肽120分鐘（pm o l/L） 糖化血紅蛋白（%）2009年2月 32.1 60.0 15.5 2009年7月 158.9 144.9 6.7 2010年3月 70.8 86.7 5.2 2011年8月 17.9 27.3 5.3 2012年7月 4.0 9.5 5.9 2013年1月 0 0 6.1

病例2

患者男，50歲，因發現血糖升高2年，多飲、多尿1個月，乏力納差1天入院。患者2012年體檢時發現空腹血糖7+ mm o l/L，餐后血糖12+ mm o l/L，當地醫院診斷為“2型糖尿病”，但因無明顯口干多飲、多尿、多食及體重減輕癥狀，故未予特殊處理。2014年8月患者自覺工作壓力增大，出現明顯感口干，多飲、多尿癥狀。并于1個月后無明顯誘因出現乏力、納差，無惡心嘔吐癥狀，至當地醫院測隨機血糖22.1mm o l/L；尿常規示：尿酮體++，遂入我院尋求進一步診治，門診以“糖尿病糖尿病酮癥”收入我科。患者既往史、個人史、家族史等無特殊。入院查體：T：36.2℃，P：86次/分，R：20次/分，BP：134/75mm Hg，BM I：23.53kg/m2。心、肺、腹部及其余體查未見明顯異常。

入院后急查血氣分析示代謝性酸中毒；血糖：30.8mm o l/L；血β-羥丁酸1.04mm o l/L；尿常規示：尿糖28mm o l/L，尿酮體2.5mm o l/L；糖化血紅蛋白：14.3%；糾正高糖毒性后行C肽釋放試驗示：0分鐘C肽119.97pm o l/L，120分鐘C肽341.51pm o l/L；完善胰島相關自身抗體檢查：GAD-A陽性，滴度0.25，IA2-A陰性，Zn T8-A陰性；血脂：總膽固醇6.28mm o l/L，高密度脂蛋白膽固醇0.93mm o l/L，低密度脂蛋白膽固醇4.47mm o l/L。腹部B超示：“脂肪肝”。余查如血常規、大便常規、電解質、血乳酸、肝腎功能、甲功三項等未見明顯異常，糖尿病相關血管神經并發癥篩查陰性。診斷為：“1. 成人隱匿性自身免疫糖尿病 糖尿病酮癥酸中毒 2. 高脂血癥 3. 脂肪肝”。住院期間給予補液、降糖滅酮及補鉀等對癥支持治療后，患者一般情況好轉，血、尿酮體轉陰，復查血氣分析示酸中毒糾正。制定降糖方案為：賴脯胰島素早、中、晚餐前6U、5U、4U皮下注射，甘精胰島素15U睡前皮下注射，予出院。

討論

1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病(T2D）是糖尿病的兩大亞型，其中T1D特指以胰島β細胞破壞而導致胰島素絕對缺乏，具有酮癥傾向的糖尿病，患者需要終身依賴胰島素維持生命。經典T1D患者胰島功能衰退迅速，可在短期內進入外源性胰島素依賴狀態。其臨床特征主要包括：（1）青少年起病為主；（2）起病時“三多一少”癥狀典型，或以酮癥酸中毒起病；（3）胰島功能差，依賴外源性胰島素治療。中華醫學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society,CDS）于2012年發布的T1D臨床指南指出，T1D的診斷應緊密結合患者臨床表現，并將“β細胞破壞所致胰島素依賴”這一基本病理生理特征作為其分型的金標準。并且，對于臨床診斷T1D的患者應進一步進行胰島自身抗體的檢測以協助明確病因。

表1 LADA、 2型糖尿病、經典1型糖尿病的代謝比較

本文中病例1的患者雖為成年發病，但其具有一系列經典T1D的臨床特征。例如，起病急驟，從出現典型“三多一少”的臨床癥狀至發生酮癥酸中毒僅僅經歷了3個月的時間，并在臨床診斷之時胰島功能已出現嚴重損害，須依靠外源性胰島素治療。這實際上為其“胰島β細胞迅速破壞導致內源性胰島素分泌缺乏”的病理生理過程的外在表現。另外，本例患者胰島自身抗體GADA及IA2A均呈陽性，這是β細胞自身免疫損傷的標志物，也是協助明確其自身免疫性T1D診斷的關鍵指標。由此可見，本患者診斷為自身免疫性T1D證據充分。

另外，這名患者自臨床診斷起的胰島功能變化情況也極具代表性。目前普遍認為，經典T1D患者起病時胰島功能較差，并且自起病至胰島功能衰竭往往僅需一到兩年時間[1]。CDS指南也指出，對發病初期空腹C肽＜200pm o l/L的患者應疑診為T1D，并加強隨訪，觀察其C肽變化直至最終分型。由本例資料可見，本患者2009年最初起病時C肽水平已嚴重降低，至2011年8月時所測C肽水平已接近完全喪失，這距離其初診不過1年半的時間，隨后多次的復查結果均提示其胰島功能衰竭。此外，這位患者在初診并使用胰島素治療1年的時間內其C肽水平曾出現了一個上升過程，這即為1型糖尿病緩解期或“蜜月期”。不少學者將誘導或延長T1D蜜月期、進而延緩胰島功能衰退速度、減少相關并發癥的發生視為T1D治療的重要方向，其中靜脈胰島素強化治療在此方面的效果已被一些臨床研究所證實[2]。同時，CDS指南也推薦所有確診的T1D患者盡早使用胰島素強化治療方案，這不僅有利于控制血糖平穩，減少糖尿病相關并發癥的發生，同時也能夠減輕高糖毒性對胰島β細胞的損傷作用，起到延緩患者胰島功能衰竭速度的重要作用。

成人隱匿性自身免疫糖尿病（laten t au toimm une d iabetes in adu lts,LADA）作為自身免疫性T1D中的緩慢進展亞型，最初被定義于上世紀70年代[3]，此后不斷有學者從自身免疫、胰島功能、代謝特征及臨床表現等方面對其進行研究[4-6]。目前已證實，LADA的發病機理與經典的自身免疫T1D相同，兩者的最主要區別在于胰島β細胞功能減退的速度差異。LADA患者β細胞免疫損傷進展緩慢，往往具有介于經典T1D和T2D之間的臨床特征：（1）成年起病；（2）病情進展緩慢；（3）具有胰島自身免疫的證據。筆者曾對經典T1D、LADA、T2D的代謝特點進行了總結（表1）。

但因LADA患者早期表現可與T2D極為相似，故其最初多由貌似T2D的患者之中篩選而來。多中心調查（LADA Ch ina）結果顯示，在我國成人新發T2D患者中，LADA比例可達6%以上。文中病例2患者最初即被診斷為2型糖尿病，其主要依據為中年起病、體型偏胖、無明顯“三多一少”癥狀及酮癥傾向，這些表現均符合T2D的臨床特征。并且，患者初診后在未以外源性胰島素治療的情況下可于長達2年的時間內不產生明顯自覺癥狀，這更與經典T1D的臨床表現不相符合。因此，單從臨床表現來看，將其診斷為T2D似乎甚為合理。但是，LADA患者存在針對β細胞的免疫損傷過程，其胰島功能衰退速度明顯快于T2D。有研究表明，LADA患者在糖尿病診斷后3～5年內尚可保有一定的胰島β細胞功能，而T2D患者在診斷后7～8年才出現β細胞功能的降低[7]。本例患者在確診2年之后，即出現“三多一少”臨床癥狀并因酮癥酸中毒住院治療，此時其胰島功能也已存在相當程度的損害，而進一步測定其胰島自身抗體，顯示GADAb陽性，因此得出，其最終診斷應為LADA。

目前LADA并無統一診斷標準，我國推薦的標準為：糖尿病診斷后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，并具有下述三項：（1）胰島自身抗體陽性（GAD-Ab為首先推薦檢測的抗體，聯合IA2A、IAA、Zn T8A可提高檢出率）；（2）年齡≥18歲；（3）診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。其中第三點為其與成年發病的經典T1D相鑒別的最主要依據，而胰島自身抗體陽性則是其作為自身免疫性糖尿病關鍵標志。目前，GAD-Ab為公認的診斷LADA最為敏感的免疫學指標，其余胰島自身抗體如IAA、IA-2A、Zn T8-A對LADA的診斷也有一定的價值，聯合測定多種抗體能夠顯著提高LADA的診斷率。另外，CDS診療指南指出，對于確診的LADA患者應避免磺脲類藥物的使用，自身抗體滴度高且胰島功能較差的患者還應盡早使用胰島素治療。這進一步提醒廣大臨床工作者，對初診的T2D患者應積極進行胰島自身抗體的篩查，這對于LADA的早期診斷及采取正確的治療方案有著至關重要的作用。

總之，T1D的早期診斷及正確處理是臨床工作中一項頗具挑戰的重要內容，但真正做到以上兩點無疑將使T1D患者獲得極大的收益。廣大臨床工作者應在深入理解T1D病理生理過程的基礎上，充分認識其復雜多變的臨床表現，并積極尋找相關證據，即可在最大程度上對疾病作出正確的診斷與合理的治療。

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