對ADA/EASD以患者為中心高血糖管理路徑2015更新的解讀

張雪蓮

首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科

對ADA/EASD以患者為中心高血糖管理路徑2015更新的解讀

張雪蓮

首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科

A better Comprehension of “Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach—Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes”

張雪蓮 北京同仁醫院內分泌科副主任醫師，博士，臨床講師；主要從事內分泌科疾病的治療，包括糖尿病、甲狀腺疾病等；曾赴香港中文大學生理系進修學習，多次在全國學術年會進行大會發言，參與完成國際多中心大型臨床研究；主持國家自然科學基金項目及首都臨床特色應用研究，參與完成多項國家自然科學基金項目；在國內核心期刊及國外期刊已發表文章10余篇，并參與校譯外文書籍。

近年隨著降糖藥物種類增多，臨床醫生在選擇與應用降糖藥物方面存在不少問題。為此，美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）再次組織召集專家進行討論，對2012版降糖策略推薦意見[1，2]進行了更新。此次更新2015年2型糖尿病管理指南發表在Diabetes Care雜志上，繼續強調對2型糖尿病患者高血糖進行個體化治療。

血糖控制目標

控制血糖是2型糖尿病管理的重點，但血糖控制當與其他降低心血管風險的方案同時進行，包括戒煙等健康生活方式、控制血壓、管理血脂及個體化治療，如抗血小板治療等。很多研究證實降低血糖達標值可以減少微血管并發癥的發生和進展[3，4]，在大血管并發癥方面尚無定論，大血管方面獲益往往在多年后才能顯現[5]。

一系列反映2型糖尿病心血管并發癥的大型臨床試驗結果表明，強化治療并不是對每位患者都有益處，在老年人群中強化降糖會帶來其他風險[6]。故本聲明強調血糖控制目標應根據患者的自然病程、病情、伴發疾病、年齡和預期壽命、患者的實際需要、個人意愿及耐受性等因素制訂，綜合考量降糖的獲益與風險，而不是“一刀切”。

為減少糖尿病血管并發癥，大多數非妊娠成人2型糖尿病患者合理的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標為＜7%，但應視患者情形進行個體化處理。出現以下情況當嚴格控糖目標，如低血糖及其他藥物不良反應風險較低、病程短、預期壽命長、無嚴重共患疾病、無血管并發癥、治療態度積極及醫療資源充分等。反之，建議采取較寬松的控糖目標。

以患者為中心的治療是對患者偏好、需求和價值的尊重和回應，應成為所有慢性病治療的總原則，這一原則在2型糖尿病治療過程中尤其需要注意，最終目的是考慮患者的真實生活環境，在經濟能力（個人和公共）可承受的范圍內，根據自身的生活方式和治療藥物的種類做出最后的治療決策。

選擇適宜的降糖藥物

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑

在藥物選擇部分，本立場聲明中與2012版的最大區別就是引入SGLT2抑制劑[7]。SGLT2抑制劑可使HbA1c降低0.5%～1.0%[8]，與多數標準口服降糖藥相比，SGLT2抑制劑也有相似降糖作用[9-12]，特別是SGLT2降糖作用并不依賴胰島素，所以，此類藥物可應用于2型糖尿病各階段，甚至當胰島素分泌功能已嚴重衰退時。

此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個月保持穩定）、降壓（同時降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優點[7，8，13]，在降低血尿酸水平和尿蛋白排泄率方面也表現出積極作用[14]。SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染率[15,16]，并且在一些臨床試驗中觀察到其使血肌酐升高（可逆性）[17]、尿鈣排泄量增加[18]、低密度脂蛋白輕度升高（～5%，意義尚不明確），故在老年、使用利尿劑、血容量不足的患者中應謹慎使用。由于SGLT2抑制劑的療效與腎功能狀態關系密切，目前認為對于腎小球濾過率＜45～60ml/（min·1.73m2）的患者，該藥的療效降低。未來研究還需關注其療效隨時間的變化和對血管并發癥的改善作用及其心血管安全性[19]。

噻唑烷二酮類（TZDs）藥物

此前研究一直認為TZDs，尤其是吡格列酮與發生膀胱癌有關[20-22]，值得高興的是，近年來許多新證據減輕了此種顧慮。但TZDs易使體重增加和周圍性水腫，并伴有增加心衰發生率及骨折風險[23,24]。吡格列酮目前已成為可仿制藥物，成本和費用大大降低。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

腸促胰島素類藥物是目前的研究熱點。主要包括兩類藥物—注射用GLP-l受體激動劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動劑可模擬內源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成；DPP-4抑制劑可增加血液循環中活性GLP-l和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌。

對于DPP-4抑制劑的心血管安全性目前尚無定論，一項大型研究表明DPP-4抑制劑沙格列汀在長期看來對心血管事件并無額外的風險或收益，沙格列汀治療組患者因心衰而住院的比例更高（3.5%∶2.8%，P＝0.007）[25,26]。多項其他研究正在進行中，在研究結果出爐前，在心衰患者中當謹慎使用DPP-4抑制劑。

本聲明首次明確了這兩種藥物的胰腺安全性（包括胰腺炎和胰腺腫瘤的風險）。目前處方提醒有胰腺炎病史者應慎用，但最近更多的大型臨床試驗表明用藥后胰腺疾病的發生率并無顯著變化[27]。

給藥策略

初始藥物治療

單藥治療中，二甲雙胍仍是首選理想藥物。目前指南遵循的切點是：男性血清肌酐≥133μmol/ L（≥1.5mg/d1）、女性血清肌酐≥124μmol/L（≥1.4mg/d1）禁用二甲雙胍[28]。越來越多的研究表明目前美國的腎臟安全線臨界值過于嚴格，有專家呼吁放寬這一限制，允許輕中度且病情穩定的慢性腎病患者采用二甲雙胍治療[29-31]。有標準提出禁用二甲雙胍的切點應為估算腎小球濾過率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2），在eGFR＜45～60ml/（min·1.73m2）時使用二甲雙胍應減量，并加強隨訪[29,32,33]。

若患者不能使用二甲雙胍，則應考慮一種二線藥物，但患者腎功能不全時選擇受限，此時考慮低血糖風險，磺脲類藥物（特別是格列本脲）常不被使用，DPP-4抑制劑在相應的劑量調整后可能是一種較好的選擇[34]。

兩藥或三藥聯合治療

如果單藥治療3個月后HbA1c仍未達標，則需加用另外一種口服藥物、GLP-l受體激動劑或基礎胰島素（圖1）。

SGLT2抑制劑雖被批準可作單藥治療，但仍主要與二甲雙胍或其他降糖藥聯合使用。研究表明SGLT2抑制劑可作為二線或三線藥物的合理選擇[35-37]。

與序貫治療相比，二甲雙胍與另一種降糖藥聯合可使患者更快地達到HbA1c目標。因此，對于基線HbA1c水平遠高于控制目標的患者可考慮使用兩藥聯合作為初始治療，可將HbA1c≥9%作為兩藥聯合治療的閾值。

聯合注射治療

（1）大多數患者不愿接受注射治療，但對于病程長、胰島功能差、聯合3種口服降糖藥物治療仍然無法使HbA1c達標的患者，應考慮啟動基礎胰島素治療，并常與二甲雙胍聯合使用。

（2）在基礎胰島素之外，2012年的聲明推薦每日給予1～3次速效胰島素類似物，或者在某些患者中可以考慮使用預混胰島素[38]。

（3）近幾年研究表明GLP-1受體激動劑與基礎胰島素聯用的療效較餐時胰島素聯用基礎胰島素的療效相當甚至略優，同時還伴有體重減輕及低血糖發生率減少等獲益情況[39-41]。故在上述情況下，基礎胰島素+GLP-1受體激動劑或基礎胰島素+餐時胰島素是應對這種狀況的合理治療選擇，且前者風險更小，并在肥胖和無法操作復雜胰島素注射的患者中顯得更為優越[42-44]。

對GLP-1受體激動劑反應不佳的患者，需采用“基礎—餐前”胰島素方案，即在基礎胰島素基礎上于三餐前追加短效或速效胰島素[45]。與2012版聲明相比，本聲明明確了各個胰島素方案的推薦劑量，并在包括餐前短效或速效胰島素和預混胰島素在內的各個胰島素治療策略方面均有所更新（圖2）。

（4）聲明同時推薦了兩種途徑以減少胰島素用量，提高血糖管理水平。①對于這一階段的某些患者，加用SGLT2抑制劑或可進一步改善血糖控制、減少胰島素劑量[46]，尤其對肥胖、胰島素高度抵抗而需要大劑量胰島素的患者。②聯用TZDs類藥物，同樣可以減少胰島素用量并降低HbAlc水平[47,48]，但其有體重增加、水腫和心力衰竭的不良反應，所以應用時應減量并注意監測。另外，對于胰島素使用劑量很高的患者也可以選擇濃縮胰島素（常規劑量U-500），可以減少注射量，但需慎用，并向患者和藥劑師仔細講明給藥劑量[49]。

對于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物不良反應均應成為醫師考慮的因素。醫療費用也是影響治療策略的關鍵因素，不良反應和必要的監測所產生的費用也應考慮在內。復雜的降糖方案仍然無法使血糖很好地達標時，應及時調整控制目標或采取其他手段，如肥胖患者采取代謝性手術等。營養咨詢和自我管理教育是貫穿于糖尿病病程各階段的重要內容，通過有效的咨詢和教育確保患者獲取相應的降糖方案以及安全監測信息，從而控制血糖水平。同時臨床醫師應警惕成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA），患者多通過檢測GAD65抗體而確診[50]，臨床表現并不典型，其代謝改變類似1型糖尿病，疾病進展遠遠快于2型糖尿病[51]。雖然短期內口服降糖藥物可以控制血糖水平，但最終將發展至胰島素治療，最好采用“基礎—餐前”方案或胰島素泵治療。

藥物的選擇應基于患者偏好以及不同的患者、病情和藥物特點，旨在有效降低血糖的同時最大限度地減少不良反應尤其是低血糖的發生。

其他方面的考慮

與2012版聲明相同，本聲明繼續強調對2型糖尿病患者采取任何治療措施都要同時考慮影響疾病的其他控制因素，其中年齡是尤為重要的因素，此外還有常見的并發癥，如冠心病、心力衰竭、肝/腎功能異常、老年癡呆和高/低血糖風險（以及由此引發的更嚴重不良反應）等，體重、性別、種族、遺傳學差異等也都應納入決策的考慮范疇。另外，本聲明提到一些熱點問題也值得關注，如上文所述DPP-4抑制劑與心力衰竭的關系、SGLT2抑制劑與腎功能的關系等。本聲明再次重申費用是醫療決策中需要考慮的非常重要的因素，新藥往往帶來高昂的醫療費用，臨床醫師可能需要采用更為廉價的仿制藥來適應患者的經濟能力和個人意愿。

未來的研究方向

本聲明最后提及目前正在進行的多項臨床試驗將在未來1～3年內提供更多關于降糖治療對心血管疾病影響的數據，這些都將協助醫師進一步優化臨床決策。另外一項美國大型臨床對照試驗將于2020年后提供有關二甲雙胍單藥治療后多種藥物療效的長期比較數據[52]，所以本聲明在未來幾年仍需進一步更新。

圖1 ：2型糖尿病抗高血糖治療建議

2型糖尿病抗高血糖治療建議∶

（1）對于大多數患者，抗高血糖治療從改變生活方式開始。

（2）診斷時或診斷之后不久即開始使用二甲雙胍單藥治療（有明確的禁忌證除外）。如果患者不耐受二甲雙胍，或有禁忌證，可考慮選擇“兩藥治療”中所示的相應藥物進行初始治療。

（3）如果治療3個月左右HbA1c未達標，則考慮在二甲雙胍的基礎上聯用以下6種降糖藥物之一∶磺酰脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑或基礎胰島素（圖中按藥物的應用歷史和給藥途徑排序，不代表任何先后次序）。

對于用餐時間不規律或使用磺脲類時出現餐后低血糖的患者，可用速效促泌劑替換磺脲類藥物。

其他未列藥物（α-葡萄糖苷酶抑制劑、考來維侖、溴隱亭、普蘭林肽）可在某些特定情況下嘗試使用，但因其療效有限、給藥頻繁和/或存在不良反應，一般不作為優先選擇。

隨著患者的血糖逐漸控制，治療方案將可以簡化∶

（1）在HbAlc＞9%的患者中使用兩藥聯合作為起始治療方案可使血糖更快達標。

（2）啟動胰島素作為初始治療的切點是血糖水平＞16.7～19.4mmol/L或HbAlc＞10%～12%，如果高血糖毒性作用緩解，治療方案可以相應簡化。

? ∶這一階段考慮初始胰島素治療的切點為HbA1c＞9%；?∶這一階段啟動初始胰島素治療的切點是血糖水平＞16.7～19.4mmol/L或HbAlc＞10%～12%，尤其對于出現高血糖癥狀和代謝異常狀態（體重下降、任何程度的酮癥）的患者，基礎胰島素+餐時胰島素的起始方案是更佳的選擇。基礎胰島素通常為NPH、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素等。

圖2 ：2型糖尿病胰島素治療的起始與調節

2型糖尿病胰島素治療的起始與調節∶

（1）單用基礎胰島素是最方便的起始方案，根據高血糖的程度從10U或0.1～0.2U/kg開始。

（2）基礎胰島素通常與包括二甲雙胍在內的1～2種非胰島素類藥物聯合使用。

（3）接受基礎胰島素治療時，如果空腹血糖達到理想范圍但HbA1c仍未達標，可考慮進一步聯用注射劑型以應對餐后血糖的升高。可選方案包括加用一種GLP-1受體激動劑或一種餐時胰島素（1～3針速效胰島素類似物，如賴脯胰島素、天冬胰島素或賴谷胰島素）。

此外，還可以考慮從基礎胰島素過渡至每天兩次預混胰島素類似物（70/30天冬胰島素混合注射液，75/25或50/50賴脯胰島素混合注射液）。

一些方案比對∶

（1）與速效胰島素類似物和預混胰島素類似物相比，常規人胰島素和人NPH-常規胰島素預混劑型（70/30）費用較低，但藥效學特征決定了其應對餐后高血糖的能力有限。

（2）除了基礎+餐時胰島素注射以外，還可選擇一種不常用、費用更高的方案——連續皮下胰島素注射（胰島素泵）。

（3）除了基礎+餐時胰島素注射方案外，還有一種方案是∶計算目前每日使用的胰島素總劑量，然后將該劑量的一半作為基礎胰島素，另一半作為餐時胰島素并在三餐之間平均分配。

注意事項∶

（1）使用胰島素治療時，劑量滴定很重要，應根據血糖水平和各種劑型的藥效學特征對餐時和基礎胰島素進行劑量調整。

（2）對于難治性患者，尤其是胰島素需求量越來越大的患者，使用二甲雙胍和一種噻唑烷二酮類藥物（通常為吡格列酮）或SGLT2抑制劑有

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（3）對接受胰島素治療的患者中，進行全面的健康教育至關重要，包括血糖自我監測、飲食、鍛煉以及避免低血糖并對出現的低血糖做出合理應對。

*∶常規重組人胰島素和常規中效預混人胰島素（70/30劑型）是短/速效胰島素類似物和預混胰島素類似物的低成本替代品，但往往難以控制餐后血糖波動；?∶胰島素泵可以很好地代替“基礎—餐時”模式的多次注射胰島素，但由于其費用較高尚未普遍使用；?∶除圖中所述“基礎—餐時”模式的起始治療劑量，另一方法是將當前使用的胰島素劑量的一半用作基礎胰島素劑量，另一半用作餐時胰島素劑量，并平均分布于三餐中。Dispos, 2014, 35:391-404.

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