2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后臨床緩解與否的影響因素分析

劉娟 李延兵

中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后臨床緩解與否的影響因素分析

劉娟 李延兵

中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

Which Factors are Responsible for Glycemic Remission in Type 2 Diabetic Patients after Receiving Short-term Insulin Intensive Therapy?

劉娟 碩士、主治醫(yī)師，在中山大學附屬第一醫(yī)院從事內(nèi)分泌代謝疾病臨床和研究工作近10年，在糖尿病、甲狀腺疾病、垂體-腎上腺疾病、繼發(fā)性高血壓、生長發(fā)育異常、骨質(zhì)疏松癥等方面積累了豐富的經(jīng)驗，現(xiàn)任中華醫(yī)學會糖尿病學分會血糖監(jiān)測學組委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學會會員，主要研究方向為2型糖尿病胰島β細胞功能保護研究，承擔或參與多項國家、省級及市級課題，已發(fā)表論文10余篇。

1997年Ilkova等[1]率先對伴有嚴重高血糖的新診斷2型糖尿病患者進行短期胰島素強化治療并取得了顯著的臨床療效，隨后不斷有來自中國和國外的臨床研究證實了短期胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者具有消除高血糖毒性，修復改善受損的β細胞功能的獨特優(yōu)勢。2013年中華醫(yī)學會糖尿病學分會推出了新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識[2]，進一步推動了短期胰島素強化治療在臨床中的規(guī)范使用，并正式確立了短期強化治療在2型糖尿病患者中的重要地位。從臨床研究結(jié)果看，新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，約50%的患者可獲得1年臨床緩解（即單純飲食運動下維持長期血糖控制），且隨著病程的推進，緩解比例逐漸減小，即強化治療的療效在逐漸減弱，由此看來，并非所有的患者都能從短期胰島素強化治療中獲得充分的臨床緩解，為厘清哪些患者更易獲益，我們需要探索短期強化治療療效的影響因素。

短期強化治療后血糖控制指標的改善程度

血糖升高水平往往反映了糖尿病患者的病情嚴重程度，尤其是其β細胞功能的受損程度。短期強化治療的精髓在于通過強效的治療手段短時間內(nèi)快速清除高血糖毒性，盡快修復受損的β細胞功能，而患者能否對強化治療反應(yīng)良好，可從治療后血糖改善程度中窺得一斑。我們在一項回顧性研究中對188例接受了胰島素強化治療的2型糖尿病患者進行再分析，短期強化治療后的空腹血糖（FPG）水平與臨床緩解時間呈顯著負相關(guān)（r=-0.349,p＜0.0001），在多重回歸分析中，治療后FPG水平是預測臨床緩解與否的獨立預測因素，和治療后FPG ＜6.1mmol/L的患者相比，F(xiàn)PG升高的患者臨床緩解失敗的風險增加了0.6～1.69倍[3]。Xu等[4]和Chen等[5]的研究也表明治療后FPG和餐后2小時血糖的降低預測了2型糖尿病長期緩解。短期強化治療停止后糖尿病患者需要動員自身β細胞分泌足夠的胰島素，克服胰島素抵抗才能維持一個相對正常的血糖水平，而治療后FPG和餐后2小時血糖水平即反映了2型糖尿病患者經(jīng)過短期強化治療后自身β細胞功能恢復的程度。

來自于食物中1,5-脫水葡萄糖醇（1,5-AG）通過腎小管重吸收維持體內(nèi)1,5-AG濃度的平衡，但在血糖水平升高超過腎糖閾后，腎小管對1,5-AG的重吸收幾乎停止，血清1,5-AG水平可反映短期內(nèi)血糖控制水平。Liu等[6]對64例接受短期胰島素強化治療的新診斷2型糖尿病患者進行血清1,5-AG和果糖水平的檢測，結(jié)果表明，胰島素強化治療后，1,5-AG的濃度升高，隨訪1個月時，緩解組1,5-AG的濃度明顯高于非緩解組（血糖緩解時間不足1年者），且校正了治療后β細胞功能指標（HOMA β）、治療后和隨訪1個月時的空腹血糖、餐后2小時血糖等混雜因素后，1,5-AG的濃度是預測患者臨床緩解的獨立因素。相對于單純的血糖水平指標如空腹或餐后血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）或果糖等，1,5-AG的優(yōu)勢在于它包含了血糖波動的信息，在相似HbA1c水平下，血糖波動大的患者1,5-AG濃度更低[7]。因此，強化治療后血糖波動小的患者（1,5-AG水平升高）更容易從短期強化治療中獲益。

治療后胰島素抵抗的程度

胰島素抵抗是2型糖尿病的病理生理機制中至關(guān)重要的一環(huán)，胰島素抵抗甚至被認為是血糖升高的“元兇”，外周組織以及胰島自身的胰島素敏感性下降觸發(fā)并加速了β細胞功能的衰竭。Weng和Li等[8]的一項隨機對照研究提示緩解組的患者更年輕、肥胖和胰島素抵抗明顯。Hu等對48例新診斷2型糖尿病患者進行短期胰島素強化治療，緩解組和非緩解組都有不同程度的β細胞功能減輕，但僅在緩解組胰島素抵抗明顯減輕—HOMA IR顯著下降，接近糖耐量減低（IGT）和正常糖耐量（NGT）水平；同樣在Chen[8]、Liu[9]等的研究中，多重回歸分析中，HOMA IR或者治療前后HOMA IR差值（ΔHOMA IR）進入方程，成為預測患者臨床緩解的重要因素，提示胰島素抵抗減輕可能是患者獲得臨床緩解的關(guān)鍵因素。Kahn等[9]提出了胰島素敏感性和β細胞功能呈雙曲線關(guān)系，胰島素抵抗時，為維持正常的血糖水平、克服胰島素抵抗，β細胞需分泌更多的胰島素，致使曲線左移。而短期強化治療通過解除高血糖毒性，減輕胰島素抵抗，使胰島素敏感性和β細胞功能的雙曲線回歸至正常水平。

治療期間的胰島素用量

Liu等[10]在一項回顧性研究中，對108例新診斷2型糖尿病患者接受胰島素泵強化治療期間的胰島素用量進行分析，結(jié)果提示“正常化”血糖過程中，日胰島素用量（TDD）呈現(xiàn)出逐漸減少的趨勢，而且TDD減少的程度（ΔTDD）和治療后的FPG、餐后2小時血糖以及治療前后的HOMA IR差值顯著相關(guān)，并預示了臨床緩解。緩解組患者血糖達標后5天的TDD明顯少于非緩解組。治療期間ΔTDD≥25IU的患者獲得緩解的比例明顯高于ΔTDD＜13.5IU的患者（91.4% vs 65.6%, p=0.004）。校正了年齡、BMI、血糖水平、血脂以及HOMA IR后，和低ΔTDD者相比，高ΔTDD患者獲得臨床緩解的機率升高了3.4倍。通過治療期間的胰島素用量預測患者的臨床緩解使我們能夠及早鑒別出不易緩解人群，及早給予合適的后續(xù)治療。

患者對疾病的認知能力和血糖管理的態(tài)度

患者對疾病的認知程度和自我管理的態(tài)度對糖尿病病情緩解具有直接的影響。2012年Chen等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，短期胰島素強化治療后，新診斷2型糖尿病患者中緩解組與非緩解組相比，其治療前和隨訪階段都表現(xiàn)出更積極的態(tài)度，以及更好的自我管理能力。隨訪過程中，HbA1c的水平與患者對疾病的認知能力，管理能力以及自我管理的依從性呈顯著負相關(guān)（r=-0.44～-0.65，p＜0.05），多重回歸分析中，自我管理分數(shù)每增加1分，臨床緩解的幾率增加81.6%。2型糖尿病是一種終身性疾病，治療核心涉及到飲食、運動和血糖監(jiān)測以及并發(fā)癥防治等都離不開患者的參與及配合。如果患者對2型糖尿病疾病具有積極的態(tài)度，有更強的自我管理能力和更好的依從性，對疾病的控制和管理都具有積極正面的作用。而短期胰島素強化治療后的隨訪管理對維持臨床緩解的意義尤其重大。定期的血糖監(jiān)測、門診隨訪以及對糖尿病飲食和運動的堅持是患者維持臨床緩解的重要保證。

胰島β細胞功能

β細胞功能的進行性衰竭被認為是血糖升高的主要驅(qū)動力，它和胰島素抵抗構(gòu)成了2型糖尿病主要病理生理機制。在眾多的短期強化臨床研究里，無論患者是否獲得臨床緩解，均有不同程度的胰島β細胞功能的修復，主要表現(xiàn)在HOMA β的增加和胰島素第一分泌時相（AIR）的重建和修復。緩解組也確實能得到更大程度的β細胞功能恢復和更長時間的維持，因此，β細胞功能的恢復程度被認為是獲得臨床緩解的重要預測因素。但在近年來的幾項臨床研究中，如果進行多變量回歸分析，β細胞功能指標并不能進入方程成為獨立預測因素。雖然不排除由于臨床研究使用了具有局限性的HOMA指數(shù)或者非生理性指標AIR造成了這一結(jié)果的嫌疑，但就目前的臨床研究結(jié)果看，治療后的血糖水平、胰島素敏感性能比胰島β細胞功能更好的預測臨床緩解。

治療期間β細胞功能的受抑制程度

胰島素強化治療時，外源性胰島素的介入在幫助機體清除高血糖毒性、改善胰島素敏感性的同時，對機體內(nèi)源性胰島素分泌具有抑制作用，這種作用的意義使機體自身的β細胞功能得以休整、恢復。除了新診斷2型糖尿病患者，短期強化治療對中長病程的2型糖尿病患者同樣具有緩解病情的作用。我們對36例多種口服藥物失效或常規(guī)胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（平均病程為6.8年）進行為期7天的胰島素泵治療，觀察治療前后血糖改善情況和治療期間β細胞功能變化情況，結(jié)果顯示經(jīng)短程胰島素泵治療后，這些患者的高血糖水平得以糾正，空腹C肽及精氨酸刺激后C肽水平能明顯升高，而且具有一定殘存β細胞功能的患者在胰島素泵治療期間C肽水平明顯受到抑制，且抑制程度越明顯，治療后β細胞功能恢復程度越大[11]。

綜上所述，短期胰島素強化治療對2型糖尿病患者緩解病情，改善胰島素敏感性和修復β細胞功能的作用已被客觀論證，這一治療方法目前也在基層醫(yī)院被大力推廣使用，而了解短期強化治療療效的影響因素可幫助使醫(yī)生選擇合適的病人，選用適當?shù)闹委煼椒ㄒ蕴岣忒熜В⑼ㄟ^鑒別不容易通過單純強化治療獲得臨床緩解的患者而及早進行干預，避免高血糖暴露。綜合目前的臨床研究結(jié)果，那些短期強化治療期間胰島素用量減少幅度大，治療后血糖水平低，血糖波動小，胰島素敏感性較好以及對自身糖尿病管理具有積極態(tài)度的患者更容易從單純短期強化治療中獲得臨床緩解。

1 Ilkova H, Glaser B, Tunqkale A, et a1.Induction of longterm glycemic contml in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatmenL Diabetes Care,1997,20:1353-1356.

2 中華醫(yī)學會糖尿病學分會，新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識，中華醫(yī)學雜志，2013,93(20):1526-24.

3 Liu J, Liu J, Fang D, et al. Fasting plasma glucose after intensive insulin therapy predicted long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients. Endocr J,2013,60(6):725-732.

4 Xu W, Li YB, Deng WP, et al. Remission of hyperglycemia following intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a long-term follow-up study. Chin Med J (Engl),2009,122:2554-2559.

5 Chen A, Huang Z, Wan X, et a1. Attitudes toward diabetes affect maintenance of drug-free remission in patients with newly diagnosed type 2 diabetes after short-term continuous subcutaneous insulin infusion treatment.Diabetes Care,2012,35:474-481.

6 Liu L, Wan X, Liu J, et al. Increased 1,5-anhydroglucitol predicts glycemic remission in patients with newly diagnosed type 2 diabetes treated with short-term intensive insulin therapy. Diabetes Technol Ther,2012, 14(9):756-761.

7 Yamanouchi T, Moromizato H, Shinohara T,et al. Estimation of plasma glucose fluctuation with a combination test of hemoglobin A1c and 1,5-anhydroglucitol. Metabolism,1992,41:862-867.

8 Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta—cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a multieentre randomised parallel—group trial. Lancet, 2008,371:1753-1760.

9 Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in human subjects. Evidence for a hyperbolic function. Diabetes, 1993,42:1663-1672.

10 Liu L, Ke W, Wan X，et al. Insulin requirement profiles of short-term intensive insulin therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes and its association with long-term glycemic remission.Diabetes Res Clin Pract,2015,108(2):250-257.

11 劉娟，扎思敏，李延兵，等. 短期胰島素泵強化治療期間2型糖尿病受試者胰島功能變化對預后的影響. 中華糖尿病雜志,2014,6(5):293-298.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.014