糖尿病足部潰瘍的治療

閆振成

第三軍醫大學第三附屬醫院高血壓內分泌科 全軍高血壓代謝病中心

糖尿病足部潰瘍的治療

閆振成

第三軍醫大學第三附屬醫院高血壓內分泌科 全軍高血壓代謝病中心

The Treatment of Diabetic Foot Ulcers

閆振成 第三軍醫大學大坪醫院高血壓內分泌科教授、主任醫師、博士生導師；任重慶市內分泌專委會副主任委員，中華醫學會糖尿病學分會第六屆青年委員、糖尿病足與周圍血管病學組委員，全軍心血管內科專委會青年委員會常委兼高血壓與動脈粥樣病變專業組秘書，中國高血壓聯盟理事，中國醫師協會腔內血管治療學組委員，解放軍醫學雜志特約編委；主持國家自然科學基金2項，973分題2項，重慶市科技攻關課題、自然科學基金各1項；獲國家自然科學二等獎1項，重慶市自然科學一等獎1項，軍隊醫療成果二等獎1項；以第一/通訊作者發表SCI論文10余篇。

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）是最嚴重、最常見的糖尿病慢性并發癥之一[1]。隨著糖尿病患病率的增加，DFU的發生也呈增長趨勢， 據調查糖尿病患者一生中足潰瘍的發生率為15%，年發生率為2%，且DFU也被認為是全身多器官病變的一個標志[2]。DFU是糖尿病患者截肢的主要原因，在糖尿病相關的低位遠端截肢中，85%發生在足部潰瘍后，并其能顯著增加心血管死亡率及全因死亡率[3]。DFU治療的目標是促進潰瘍愈合、預防繼發感染和復發、避免截肢，因此規范的診斷和治療可以明顯降低截肢率和心血管風險，本文就潰瘍分級和治療進展進行概述，指導臨床實踐。

糖尿病足潰瘍的分級

糖尿病患者由于合并神經病變和各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍和（或）深部組織破壞，根據組織壞死的深淺、范圍和程度，將糖尿病足潰瘍分為Wagner 0-5級：0級：有發生潰瘍高度危險因素的足；1級：足皮膚表面潰瘍，臨床上無感染；2級：較深的、穿透性潰瘍，常合并軟組織感染；3級：深部潰瘍，常影響到骨組織，并有深部膿腫或骨髓炎；4級：局部的或足特殊部位的壞疽；5級：壞疽影響到全足。該分級在臨床和研究中發揮很大作用，但還不能完全說明糖尿病足潰瘍的嚴重程度。德克薩斯大學（UT）分級將糖尿病足潰瘍分為0-3級：0級：足部潰瘍史；1級：表淺潰瘍；2級：潰瘍深達筋膜或肌腱；3級：潰瘍深達骨及關節；德克薩斯大學（UT）分期又將糖尿病足潰瘍分為A-D 4期：A期：清潔無感染潰瘍；B期：無缺血但合并感染的潰瘍；C期：合并缺血但無感染潰瘍；D期：合并缺血及感染潰瘍[1]。糖尿病足潰瘍按發病機制分為神經性、缺血性和感染[4]。

糖尿病足潰瘍的治療

糖尿病足潰瘍的發病機制及分級分期表明，其治療是一個多學科長療程聯合治療的過程。糖尿病足潰瘍治療包括：

糖尿病足潰瘍的預防

糖尿病患者教育是預防糖尿病足潰瘍最好的方法；高危足的危險因素識別及其預防非常重要。加強危險因素篩查和隨訪以采取有效的糖尿病足的防治措施。

內科治療

積極控制高血糖、高血壓、血脂異常，使血壓、血糖達到或接近正常，有利于潰瘍的愈合。

1.控制血糖 控制血糖能夠明顯延緩和減少血管相應疾患的發生率，有關國內外的隨機對照研究顯示，將血糖控制在正常值范圍即＜6.2%， 其血管疾患的發生率將明顯減少[5]。ADA的指南建議對合并PAD的糖尿病患者使用口服藥物、胰島素或二者聯合積極治療，使糖化血紅蛋白達到低于7.0%的目標。

表1 TASC分級與外科干預策略[10]

2.降壓治療 DFU患者大多合并高血壓和PAD，控制血壓顯得尤為重要?？刂蒲獕耗軌蛎黠@降低大血管疾患和死亡的發生率。UKPDS研究顯示其血壓降低10/5mmHg，糖尿病的相應癥狀將明顯降低[6]。任何抗高血壓藥物類均可用于PAD患者，而臨床證據更支持使用噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、鈣通道阻滯劑和β-受體阻斷劑，PDA是否存在間歇性跛行，都不是使用β-受體阻滯劑的禁忌。

3.調脂治療 對于DFU合并PAD患者都須接受他汀類調脂藥物治療，積極的降膽固醇治療，可以防止重要的心血管疾病發生，甚至可能改善間歇性跛行的癥狀。PAD患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標值與冠狀動脈疾病患者是相同的。他汀類藥物是推薦對所有伴下肢動脈疾病患者心血管疾病有益的調脂藥物，并且能顯著增加跛行患者的行走時間[7]。

4.抗血小板治療 除非絕對禁忌證，均應提倡抗血小板治療。The Antiplatelet Trialist's Collaboration(ATC) 研究分析了195項， 共計超過135000例具有高危動脈疾患的糖尿病患者，結果顯示：血小板拮抗劑能夠降低腦卒中、心肌梗死和致死性血管疾患的發生率[8]。因此，ACC/AHA建議所有PAD患者都接受氯吡格雷或阿司匹林抗血小板治療。ACC/AHA建議PAD患者在無心衰的情況下，給予西洛他唑可延長跛行的距離，提高生活質量。

5.抗感染治療 潰瘍感染是糖尿病足潰瘍加重以至肢端壞死的關鍵因素，因此抗菌藥物的全身及局部運用至關重要，隨著糖尿病足潰瘍發生率的增長，感染細菌的種類及細菌耐藥性發生了重大的變化，研究發現，足潰瘍中革蘭氏陽性需氧菌是最常見（47.3%，357株），革蘭氏陰性需氧菌和真菌（分別為304株對93株，40.3%對12.3%）[9]。抗菌藥物的選擇、抗感染治療時機以及治療方案的制定和調整很重要，原則如下：(1)非感染創面不使用抗菌藥物；(2)感染創面均應使用抗菌藥物；(3)根據病原學送檢標本和藥敏結果選擇抗菌藥物；(4)規范抗菌藥物治療療程直到感染控制，但非創面愈合；(5)治療方案應根據感染的嚴重程度制定和調整。

血運重建

缺血性足潰瘍合并糖尿病周圍血管病變（PAD）者，早期血運重建及早期清創能降低截肢平面甚至可避免截肢，血運重建是影響其預后的關鍵因素。血運重建治療的意義在于可以贏得傷口愈合和側支代償的時機，減少截肢的發生。下肢PAD血運重建術的指征包括：①癥狀影響患者的生活質量；②藥物治療無效；③有靜息疼痛；④皮膚潰瘍及壞疽。最佳時機是靜息痛或是新近出現潰瘍的患者。介入治療主要集中在股 動脈和脛腓動脈，如果已出現糖尿病足癥狀（壞疽等）再治療往往已是較晚，截肢常常難免。

血運重建術的方法：

1.血管腔內成形術 (1)球囊擴張：對有外科干預指征的病人，應當根據TASC分級標準，選擇治療方法(見表1)。股 動脈10cm以內狹窄或閉塞病變腔內治療的成功率＞95%，完全閉塞病變的再通率也可達到80%以上。(2)支架植入：股淺動脈容易受壓，故不主張應用球擴支架，應選擇鎳鈦合金自膨支架。對于嚴重的鈣化病變、閉塞性病變和球囊擴張后出現夾層的病變，應當植入支架。（3）血管腔內硬化斑塊旋切術；（4）激光血管成形術。

我們對306例糖尿病合并下肢血管病變患者進行下肢支架植入、經皮球囊擴張術（PTA）治療， 觀察糖尿病合并下肢血管病變患者介入治療及危險因素綜合控制的遠期療效。長期隨訪顯示，1年的血管通暢率為85.6%，半年肢體存活率為90%，1年肢體存活率為80%。影響糖尿病外周血管病遠期療效的因素很多，除手術本身外，還涉及多個因素如血糖、血壓、年齡等多個危險因素。我們分析糖尿病周圍動脈硬化與血脂紊亂、腹型肥胖、高血壓和血糖增高密切相關，通過多種危險因素控制有助于防治血管硬化形成。為此我們在介入基礎上對患者合并的多個危險因素進行了綜合干預，給予以介入治療為主合并多重危險因素的綜合干預可顯著提高遠期的療效，減少致殘率[11]。

2.自體干細胞移植治療 干細胞移植治療糖尿病足，主要是利用干細胞多分化的潛能，刺激缺血部位新生血管形成，建立側支循環，改善及恢復局部血供。間充質干細胞是多能干細胞，在適當的環境下可分化為多種細胞，已被證明可促進小鼠及人皮膚傷口的愈合。2002年， Tateishi-Yuyama等[12]首次報道了應用骨髓干細胞移植治療下肢缺血性疾病的臨床研究， 結果顯示，側支循環顯著改善， 并且未發現任何明顯的移植相關副作用。近幾年來， 外周血干細胞移植發展很快， 超過了骨髓干細胞移植。Kawamura等[13]采用自體外周血單個核細胞移植治療30例因糖尿病或閉塞性動脈硬化所致的下肢潰瘍患者， 其中21例癥狀明顯改善。Barcelos 等[14]用混合了CD133+祖細胞的膠原治療糖尿病大鼠下肢缺血損傷， 與對照組相比， 傷口愈合時間縮短， 血管生成增加。將自體外周血里的干細胞移植到缺血的下肢內，使其逐漸分化并形成新的毛細血管，改善和恢復下肢血流，達到治療下肢血管病變與糖尿病足的目的。Hall B等人認為干細胞治療有一定促進腫瘤形成的風險，故在移植前可進行遺傳修飾，減少腫瘤發生的風險[15]。總之，干細胞移植是治療糖尿病足的新的治療手段，取得了一定臨床療效。但其治療機制尚未明確，遠期是否有致瘤等副作用需進一步研究。

結語

糖尿病足潰瘍隨著糖尿病患病率的增高而增加，有較高的致殘率和死亡率。 由于足潰瘍的發生機制復雜，涉及神經、血管病變、感染等，因此潰瘍修復較其他創面困難，多學科協作診治已成為共識。對于糖尿病足潰瘍的患者準確的評估和規范系統的治療非常重要，包括預防、內科治療、血運重建、干細胞等綜合治療，對潰瘍愈合、避免截肢以及減少心血管并發癥發生有重要意義。

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11 李英莎，趙志鋼，何洪波，等. 下肢動脈硬化閉塞癥介入治療效果及其影響因素分析. 第 三 軍 醫 大 學 學 報，2013，35(8)：789-792.

12 Tateishi-Yuyama E， Matsubara H， Murohara T， et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischemic by auto logous transplantation of bone-marrow cells： A pilot study and a randomized controlled trail. Lancet，2002，360(9331)：427-435.

13 Kawamura A， Horie T， Tsuda I， et al. Prevention of limb amputation in patients with limbs ulcers by autologous peripheral blood mononuclear cell implantation. Ther Apher Dial，2005，9(1)：59-63.

14 Barcelos LS， Duplaa C， Kr nkel N， et al. Human CD133+ progenitor cells promote the healing of diabetic ischemic ulcers by paracrine stimulation of angiogenesis activation of Wnt signaling. CircRes，2009，104(9)：1095-1102.

15 Hall B， Andreeff M， Marini F. The participation of mesenchymal stem cells in tumor stroma formation and theirapplication as targeted-gene delivery vehicles. Handb Exp Pharmacol，2007，180：263-283.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.08.009