鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

梁紹平，王華慶

（天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060）

論著

鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

梁紹平，王華慶

（天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060）

目的：觀察鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性。方法：回顧分析埃克替尼治療30例晚期非小細胞肺癌的臨床效果，采用口服治療，125mg/次，3次/d，評價其近期療效、無病進展生存期及不良反應。結果：30例患者在接受埃克替尼1個月治療后，完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）10例，疾病穩定（SD）14例，疾病進展（PD）6例，客觀有效率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為80%。在各臨床因素中，ECOG評分及是否伴有腦轉移與近期療效具有相關性（P<0.05）。截至隨訪結束，24例（80%）出現無進展生存期（PFS）終點事件，全組中位PFS為8.0個月。患者的PFS主要與患者年齡、吸煙與否、ECOG評分以及是否伴有其他部位的轉移有關（P<0.05）。全組不良反應發生率為43.3%，主要為皮疹5例（16.7%），皮膚瘙癢2例（6.7%），腹瀉1例（3.3%），胃部不適1例（3.3%），肝功能輕度損害6例（20.0%）。結論：鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌療效肯定，耐受性好。

鹽酸埃克替尼；非小細胞肺癌；表皮生長因子受體；分子靶向治療

肺癌作為全球發病率及死亡率位居前列的腫瘤，嚴重威脅到人類的健康及生活。由于肺癌發病的隱匿性，70%的患者在發現時已喪失手術機會，而傳統以鉑類為主的兩藥聯合化療雖然一定程度上降低了死亡率，但毒副反應較大，晚期患者因體質較差不能耐受化療。近年來，靶向作用的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑通過選擇性抑制表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的活性，阻斷EGFR的信號傳導而起到抗腫瘤的療效，尤其對于EGFR突變型的肺癌患者療效更好，成為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療方案。其代表藥物吉非替尼及厄洛替尼以其優越的Ⅲ期臨床試驗結果廣泛應用于臨床治療，而基于同樣原理由我國自主研發的EGFR-TKI小分子抑制劑埃克替尼在ICOGENⅢ期臨床試驗中，顯示出與吉非替尼療效相當但安全性更高的治療價值。本研究通過入組30例采用埃克替尼治療的晚期NSCLC患者，分析其臨床療效及不良反應。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2011年9月-2013年6月天津醫科大學腫瘤醫院收治的經組織學或細胞學證實并服用埃克替尼治療的晚期非小細胞肺癌患者30例。男性9例，女性21例；中位年齡55歲（41～72歲）；26例為腺癌患者，4例為非腺癌的非小細胞肺癌患者。7例有長期吸煙史。ECOG評分0～1分者20例，≥2分者10例。共有12例進行了EGFR檢測，10例出現19或21外顯子的突變，其余2例為野生型。5例患者接受過手術治療。埃克替尼一線治療3例；二線治療21例，其中19例只進行單獨靶向治療，2例聯合化療；三線治療6例，4例為單獨靶向治療，2例聯合化療。12例患者出現腦轉移，其中10例接受過全腦的放療或γ刀治療，1例接受過顱內轉移瘤的切除手術。20例患者出現腦轉移之外的其他部位的轉移，主要包括縱隔、骨、腎上腺、肝臟等。每例患者臨床資料完整，并至少具有一個可評價病灶。所有患者在治療前血常規及肝腎功能正常。

1.2 治療方法 所有患者均接受鹽酸埃克替尼口服治療，125mg/次，3次/d，持續用藥直至出現腫瘤進展或不可耐受的不良反應。治療2個月后進行近期療效及不良反應評價。所有患者在接受埃克替尼治療前進行血常規、肝腎功能，肺部腫瘤標志物、胸部CT、腹部彩超、頭部CT或MRI及骨掃描檢查，全面評估病情及ECOG評分。用藥期間定期復查上述指標，服藥后每2個月進行影像學檢查，評價療效，直至出現疾病進展或不可耐受的毒副反應。

1.3 評價標準 根據RECIST實體腫瘤標準評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。以CR和PR計算客觀緩解率（ORR），以CR、PR和SD計算疾病控制率（DCR）。無進展生存期（PFS）是指患者接受該方案治療時至疾病進展、任何原因導致死亡或隨訪終點的間隔時間。毒性反應根據常見的不良反應事件評價（CTC）進行分級。

1.4 統計學方法 采用SPSS 15.0統計軟件進行統計分析，采用Fishers精確法檢驗進行亞組變量分析比較，定義P＜0.05為差異有統計學意義。生存情況分析采用Kaplan-Meier法進行描述，差異性檢驗采用Log-Rank法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效 所有患者服用埃克替尼1個月后進行首次療效評價，CR 0例，PR 10例（33.3%），SD14例（46.7%），PD6例（20%）。ORR（CR+PR）10例（33.3%），DCR（CR+PR+SD）24例（80%）。對各基本變量的近期療效進行統計學分析，其中ECOG評分、是否伴有腦轉移與近期療效具有相關性（P＜0.05）（表1）。

2.2 無進展生存期（PFS） 截至2014年2月隨訪結束，24例患者出現PFS終點事件，其中4例患者在使用埃克替尼1～2個月后發生進展，全組中位PFS為8.0（1～22）個月（圖1）。由于隨訪時間較短，僅有3例患者發生死亡，無法評價總生存情況OS。

表1 30例晚期NSCLC患者臨床特征與近期療效相關性分析Tab 1 Analysisof the relationship between clinical characteristics and short-term response in 30 patients w ith advanced NSCLC

圖1 30例晚期NSCLC患者無病進展生存期情況Fig 1 Analysisof progression free survival in 30 patientsw ith advanced NSCLC

進行亞組間變量分析發現，患者的PFS主要與患者年齡、吸煙與否、ECOG評分以及是否伴有其他部位的轉移有關（P<0.05）。年齡小于65歲，無吸煙史及ECOG評分較低的患者具有較長的疾病無進展生存期。

2.3 癥狀緩解情況 全組30例患者中有16例出現腫瘤相關癥狀的緩解（53.3%），一般在治療后1～12 d內出現。主要包括咳嗽憋氣、咳痰帶血及骨痛等癥狀，2例患者飲食睡眠情況好轉。

2.4 不良反應 全組30例患者中共有13例（43.3%）出現藥物相關不良反應，主要不良反應包括皮疹5例（16.7%），皮膚瘙癢2例（6.7%），腹瀉1例（3.3%），胃部不適1例（3.3%），肝功能輕度損害6例（20.0%），主要為Ⅰ～Ⅱ度反應，給予對癥處理后好轉。其中1例患者出現Ⅲ度的皮疹反應，無一例患者因不良反應無法耐受而退出治療。

3 討論

EGFR是一類與細胞增殖、分化、黏附、遷移、侵襲等生命過程相關的多功能跨膜糖蛋白，其異常激活與腫瘤的發生發展密切相關。EGFR-TKI通過選擇性抑制ATP與EGFR酪氨酸激酶結合，從而抑制EGFR-TKI的活性，阻止腫瘤細胞的增殖、侵襲轉移，促進腫瘤細胞凋亡[1]。基于這一理論基礎的EGFR-TKI在大量Ⅲ期臨床試驗中表現出良好的臨床療效及安全性。

2009年開展的IPASSⅢ期臨床試驗，進行了吉非替尼與TP（紫杉醇聯合卡鉑）化療方案一線治療晚期NSCLC的療效比較。吉非替尼的ORR達到43%，明顯高于同期化療組（32.2%），中位PFS為5.7個月，中位生存期達到18.6個月[2]。一項厄洛替尼治療復發患者的Ⅱ期臨床試驗，客觀緩解率達到12.3%，中位OS 8.4個月，中位PFS 2.2個月，1年生存率為40%，有效延長了晚期NSCLC患者的生存時間[3]。吉非替尼與厄洛替尼也分別于2003、2004年被美國FDA批準用于晚期NSCLC的治療。臨床研究還發現，在NSCLC患者中，女性、腺癌、不吸煙、亞洲人及EGFR激酶結構域外顯子18-21突變的患者對EGFR-TKI的治療反應較好。

鹽酸埃克替尼是在化學結構、分子作用機制、療效方面與吉非替尼相似的一類EGFR-TKI。藥代動力學分析發現，鹽酸埃克替尼在體內達到峰值的時間最短，消除半衰期為2.1～5.6 h[4]。在ICOGEN的Ⅲ期臨床試驗中，埃克替尼組獲得27.6%的ORR及75.4%的DCR，與吉非替尼組的OR R（27.2%）及DC R（74.9%）相當，但其臨床安全性優于吉非替尼[5]。本研究30例患者客觀有效率為33.3%，疾病控制率為80%，比ICOGEN中的結果稍高，可能與樣本量較小有關。在對ICOGEN的亞組變量分析中，鹽酸埃克替尼治療晚期NSCLC的療效與臨床分期、性別、病理類型、ECOG評分及吸煙史有關。在本研究中，只有ECOG評分、是否伴有腦轉移對近期療效有明顯影響（P<0.05）。本研究的PFS明顯優于ICOGEN試驗的PFS（137 d），分析原因主要是因為本組以腺癌患者為主、且部分患者同時接受放療、化療等其他方面的治療，病例數較少，存在主觀選擇偏倚。年齡小于65歲，長期吸煙史及ECOG評分較低的患者具有較長的PFS。在不良反應方面，本組患者發生率為13/30(43.3%)，主要為Ⅰ～Ⅱ級皮疹、腹瀉及肝功能檢查異常等，耐受性良好。

對于EGFR突變的患者，EGFR-TKI表現出絕對的治療優勢。在IPASS研究中，261例EGFR突變患者中，吉非替尼組的緩解率達到71.2%，明顯高于化療組47.3%（P<0.001），PFS也較化療組的6.3個月增長到9.5個月[2]。之后相關研究如WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC等臨床試驗均證實了這一治療優勢，也奠定了對于EGFR突變的NSCLC患者臨床治療采用一線TKI治療的地位[6-8]。本研究中EGFR突變的患者中位PFS為11.0個月，明顯高于全組中位PFS，再次驗證了EGFR-TKI對突變型EGFR患者的治療優勢。但目前TKI一線治療的研究多集中于吉非替尼及厄洛替尼，缺乏系統多中心的埃克替尼的臨床試驗，在王雷等[9]進行的66例晚期NSCLC研究中，鹽酸埃克替尼一線、二線、三線及以上治療的患者中位PFS分別為11（1～16.3）、6（0.3～11.5）、5（1～14.7）個月，具有統計學差異。初步證實了鹽酸埃克替尼也可以作為晚期NSCLC患者的一線治療。

隨著EGFR-TKI對晚期NSCLC尤其是突變型NSCLC臨床價值的肯定，除了一線用于EGFR突變的NSCLC治療外，TKI與化療的各種聯合模式也得到了嘗試。（1）EGFR-TKI與化療同步聯合。一項II期的隨機對照研究比較厄洛替尼單藥及與化療聯合治療182例晚期腺癌患者，兩種治療方案在近期療效及生存上均未表現出統計學差異[10]。多項研究結果也均未顯示出聯合化療的療效更優，因而范云等人提出對于非選擇人群的NSCLC患者，不推薦化療與EGFR-TKI的同步聯合模式。但對于EGFR突變的患者尚缺乏試驗分析比較，且在對于TKI耐藥的患者，采用同步聯合模式ORR更高，但PFS及OS無差異[11]。所以針對同步聯合模式的研究仍需深入。（2）EGFR-TKI與化療序貫治療。這一治療模式得到了FAST-ACT研究組驗證，II期以及Ⅲ期臨床試驗證明化療序貫厄洛替尼較化療序貫安慰劑PFS、OS明顯延長。但對于EGFR野生型患者兩組未表現出統計學差異[12]。在IPASS的野生型亞組分析中，TP方案作為一線治療比吉非替尼治療更能提高PFS。FASTACT-II研究對于突變狀態未知的亞組分析顯示，TKI聯合化療的PFS為7.1個月，優于對照組的6.1個月，且OS也得到延長（18.1個月：16.2個月）。同時患者的生活質量也更高。因此，2013年的CSCO大會上，張力等提出對于EGFR野生型患者，建議仍然首選化療。對于未進行檢測的NSCLC患者，序貫治療的模式仍然推薦[2，12]。在本研究中，大部分患者采取數周期化療，待病情有所好轉或穩定后，序貫EGFR-TKI治療模式。

EGFR-TKI對于NSCLC腦轉移的患者治療價值也得到了大量研究。EGFR-TKI作為小分子抑制劑，能一定比例透過血腦屏障，增加中樞神經的血藥濃度。丹麥學者Weber等[13]采用核素C11標記厄洛替尼，PET-CT顯像表明厄洛替尼能在NSCLC顱內轉移灶中聚集。在采用TKI治療后，腦轉移病灶也出現明顯的縮小。多項臨床研究顯示，TKI聯合放療是伴有腦轉移的NSCLC患者的有效治療手段。在一項II期臨床試驗中，采用全腦放療（40Gy/20 f）聯合吉非替尼治療，PFS為10.0個月，OS為13.0個月，表現出了較好的初步療效[14]。而這一聯合治療對于EGFR突變的患者更有治療價值。同時一項納入155例EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的回顧性研究顯示，具有相似比例腦轉移的兩組患者，分別接受TKI及化療，中位隨訪25個月后，分別有33%和48%出現顱內病灶進展，顯示了TKI對于預防腦轉移發生的潛在價值[15]。本組研究中共有12例腦轉移患者，其中10例接受放療或γ刀治療聯合靶向治療，僅有3例出現顱內病灶的進展，12例中位無進展生存期為6.5（4～12）個月。

綜上，埃克替尼是治療晚期非小細胞肺癌尤其是肺腺癌的有效靶向藥物，安全性可靠。隨著EGFR突變檢測的普及，EGFR-TKI一線治療及與化療放療聯合治療模式不斷成熟，可為晚肺癌患者提供更加具體有效的治療模式。

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（2014-06-27收稿）

Clinicalobservation of icotinib hydrochloride in the treatmentof advanced non-smallcell lung cancer

LIANGShao-ping，WANGHua-qing
（Department of Lymphoma,Cancer Institute and Hospital，Tianjin Medical University,National Clinical Research Center of Cancer, Tianjin Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,Chin a）

Objective:To observe the clinical effect and toxicity of icotinib in 30 patientswith advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods:Thirty patientswith advanced NSCLCwere retrospectively analyzed.Icotinib (125mg,three times a day)was orally taken by patients,to evaluate the short-term response,progression free survival(PFS)and toxicity.Results:Among the 30 patients,no cases experienced complete response(CR),10 cases experienced partial response(PR),14 caseswere with stable diseases(SD),6 cases werewith progression disease(PD),and the tumorobjective response rate(ORR)and disease control rate(DCR)were33.3%(10/30)and 80.0%(24/30),respectively.ECOG and brainmetastasiswere associated with short-term response.At the end of the follow-up period, twenty-four caseshad PD.Themedian PFSwas8.0months,significantly correlated with age,smoking history,ECOG,andmetastasis(P< 0.05).The incidence of side effectswas 43.3%,including rash(16.7%),itch of skin(6.7%),diarrhea(3.3%),heartburn(3.3%),andmild impairof liver function(20.0%).Conclusion:Icotinib hydrochloride iseffectivewith high drug tolerance foradvanced NSCLC.

icotinib hydrochloride；advanced non-smallcell lung cancer；epidermalgrowth factor receptor；molecular target therapy

R734.2

A

1006-8147（2015）01-0051-04

梁紹平（1988-），女，碩士在讀，研究方向：腫瘤學;通信作者：王華慶，E-mail：huaqingw@163.com。