調強放療聯合新輔助內分泌方法治療局限期前列腺癌的療效及影響因素

來曉東，郭燕春，王旬果

(山東省東營市人民醫院1.泌尿外科;2.腫瘤放療科，山東 東營，257091)

前列腺癌是嚴重威脅男性健康的泌尿系統惡性腫瘤之一，在美國，前列腺癌是最常見的非皮膚癌，據美國癌癥協會［1］數據報道，2011年美國有240890 男性確診前列腺癌。中國前列腺癌發病率出現逐年上升的趨勢［2］。對于局部進行性前列腺癌早期患者，臨床治療多采用根治性前列腺切除或根治性放療方案，但局部治療后仍有約35%患者復發或轉移。另一方面，鑒于前列腺癌是雄性激素依賴性腫瘤，根治性手術或放療前行新輔助內分泌治療(NHT)能夠提高治療效果［3］。本研究運用調強放療聯合新輔助內分泌方法治療局限期前列腺癌，并探討不同因素對患者生存結局的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年6月—2012年6月山東省東營市人民醫院接受治療的54例前列腺癌患者為研究對象，年齡58～79歲，中位年齡75歲。患者臨床表現為排尿困難、尿頻尿急、血尿等下尿路病變，行血清前列腺特異抗原(PSA)和經直腸超聲引導下前列腺穿刺病理活檢確診，其中PSA 值≤10 ng/mL 5例、≥10 ng/mL 49例。采用AJCC TNM 分期標準T2期22例、T3期25例，T4期7例;N0期48，N1期6例。前列腺癌組織Gleason評分5～6 分15例，7 分17例(3 +4 分11例、4 +3 分6例)，8 分15例，9 分7例。危險度分組:局限性中危8例，局限性高危組33例、局部晚期16例。此外，所有患者核素骨顯像排除骨轉移。實驗經醫院倫理研究會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

患者均采用新輔助內分泌治療(NHT)聯合調強放療(IMRT)，治療前行血清PSA 檢測、直腸超聲下前列腺體積測定和最大尿流率(Qmax)測定。根據放療前NHT 時間不同患者分為A組(3個月NHT)和B組(6 個月NHT)，各27例。內分泌治療方案采用手術去勢或促黃體激素釋放激素類似物(LHRH-A)(戈舍瑞林3.6 mg，每28 d 皮下注射1 次)聯合抗雄激素藥物(比卡魯胺50 mg，1 次/d)去勢。IMRT 運用美國瓦里安21EX/23EX 直線加速器，臨床靶體積測定依據患者臨床病理分期、PSA 水平和解剖部位差異劃定，照射范圍為盆腔預防照射聯合前列腺區照射，其中盆腔區照射劑量48～52 Gy，前列腺區劑量28～32 Gy，單次劑量1.5～2 Gy，5 次/周，總劑量76～82 Gy。此外，患者治療開始后定期檢查PSA，1 次/月;肝腎功能及血常規，1 次/月，3 個月后改為每3～6 個月復查1 次。若患者PSA 持續升高或出現骨痛，則行核素骨掃描、盆腔CT 等檢查。

1.3 觀察指標

記錄患者治療前后血清PSA 值、前列腺體積和Qmax，比較2組上述指標在放療后3、6 和12 個月時變化情況。依據美國放射腫瘤學會定義PSA生化復發:PSA 最低值(PSA nadir)基礎上增加≥2 ng/mL，無生化復發時間為入組至PSA 復發、死亡或隨訪截止。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差()表示，計數資料以%表示。計量資料比較t 檢驗，非參數資料進行logrank 單因素分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血清PSA 變化

NHT 治療前A、B組血清PSA 中位數分別為67.9 ng/mL 和78.4 ng/mL，差異無統計學意義(P＞0.05);化療開始前再次檢測，2組血清PSA中位數分別為0.30 ng/mL 和0.12 ng/mL，差異有統計學意義(P＜0.01)。NHT 聯合調強放療治療后3、6 和12 個月時，2組血清PSA 水平均較放療前顯著下降(P＜0.05 或P＜0.01)，其中A組血清PSA 中位數 分別為0.15、0.14 和0.42ng/mL，B組分別為0.07、0.05和0.22ng/mL，其中12 個月時2組差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.2 2組前列腺體積和Qmax變化

治療前2組前列腺體積和Qmax差異無統計學意義(P＞0.05)。NHT 聯合調強放療后3 個月，2組前列腺體積均顯著下降(P＜0.01)，Qmax均顯著上升(P＜0.01);組間比較，2組前列腺體積在放療后各檢測點差異無統計學意義(P＞0.05)，Qmax在放療后3 個月差異無統計學意義(P＞0.05)，但在6 和12 個月時差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組前列腺體積和Qmax變化

2.3 不良反應

NHT 治療過程中A組潮熱2例，B組3例。IMRT 治療開始后，A組出現尿頻、血尿6例，腸炎6例;B組尿頻、血尿7例，腸炎8例。尿頻、血尿總發生率為24.1% (13/54)，腸炎總發生率為25.9%(14/54)，經對癥治療后均緩解。

2.4 無生化復發生存相關因素分析

術后隨訪3～36 個月，所有患者中11例放療后出現生化復發;8例患者出現遠端轉移。表2顯示的是54例患者無生化復發生存率(%)的單因素分析，其中放療前PSA 水平、PSA nadir、危險分組與是無生化復發生存相關影響因素。

3 討論

一項基于中國前列腺癌發病和治療狀況的多種心研究報告［4］顯示，前列腺位癌基線PSA 中位置為46.1ng/mL，多數患者以尿路癥狀和骨痛就診。本研究中，2組患者NHT 治療前血清PSA中位數分別為67.9 ng/mL 和78.4 ng/mL，高于上述報道，可能和本研究納入人群的前列腺癌分期以T3～T4期為主有關。PSA 是一種絲氨酸蛋白水解酶，血液中大部分以復合物形式存在。自Wang 等從前列腺組織內分離和提純PSA 以來，其已廣泛應用于前列腺癌的篩選、診斷［5］。此外，隨著超聲技術的發展，經直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢進一步提高了前列腺腫瘤的檢出率［6－8］。

表2 患者無生化復發生存率單因素分析 %

前列腺癌治療方案依據通常結合患者年齡、腫瘤分期、病理分級等情況［9－11］。對于晚期前列腺癌，在增加放療劑量以提高局部控制率的基礎上，聯合內分泌治療相比單純放療能潛在提高患者無生化復發生存期和總生存率［12－14］。Cahlon等［15］回顧478例局限性前列腺癌患者接受86.4劑量IMRT 治療，中、高危險組5年控制率分別為85%和70%。另一方面，NHT 常采用藥物去勢-LHRH-A 聯合抗雄激素藥物，后者能通過阻斷前列腺靶組織中雄激素受體，達到抑制腎上腺源性雄激素釋放效應。盧可士等［16］報道了13例接受IMRT 治療前列腺癌患者(Gleason 評分均≥6 分，均行抗雄激素治療)的1 和3年總生存率分別為92.3% 和84.6%。本研究中，Gleason 評分均≥7 分患者1 和3年生存 率分別 為92.0% 和84.8%。此外，本研究還觀察了不同NHT 時間下對患者PSA 和前列腺體積的影響。結果顯示，放療前B組PSA 水平下降程度大于A組，但組間前列腺體積變化差異無統計學意義。相關研究提示，NHT 治療后PSA 降低可分為速降階段和緩降階段，且降低程度和NHT 治療時間有關［17］。研究還報道，NHT 可以使前列腺體積縮小20%～50%，縮小程度與病理分期有關［18］。此外，前列腺癌放療并發癥主要為前列腺周圍器官受損所致的相應臨床癥狀［19］，以尿頻和直腸炎常見，但IMRT 能減少前列腺周圍正常組織的照射劑量，降低并發癥發生風險。本研究中尿頻和腸炎發生率較高，分別為24.1%和25.9%，可能和高照射劑量(76～82 Gy)使用有關。

前列腺癌局部放療后部分患者可出現生化復發，放療后PSA nadir 是評價生化復發的重要指標［20］。也有研究指出，內分泌治療時間(＞3 個月)、放療前無生化失敗是提高3年期生存率的相關因素［21］。本研究結果顯示，放療前PSA 水平、危險分組、NHT 治療時間是無生化復發生存的影響因素，與鐘秋子［22］報道基本一致。

綜上所述，調強放療聯合新輔助內分泌方法治療局限期前列腺癌療效顯著且相對安全，調強放療前行NHT 能有效控制PSA 水平，改善生存結局。

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