不同劑量川芎嗪注射液對缺血缺氧性腦病新生兒腦組織損傷的改善作用

李給世，王文益

(四川省三臺縣人民醫院，1.藥劑科;2.新生兒科，四川 三臺，621100)

缺血缺氧性腦病(HIE)是新生兒窒息后的嚴重并發癥，可導致腦性癱瘓、癲癇、智力障礙等永久性神經系統損傷，甚至死亡，給患兒的生長發育及家庭帶來嚴重影響［1－2］。川芎嗪注射液具有活血、化瘀、理氣之功效，可擴張腦血管、改善微循環，在缺血性腦血管疾病中廣泛應用［3］。本研究應用不同劑量的川芎嗪注射液治療新生兒HIE，觀察其對腦組織損傷的改善作用及安全性的差異，以期為臨床治療提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

選擇2011年5月—2014年1月收治的中、重度HIE 新生兒87例，均符合HIE 診斷及分度標準［4］，其中男51例，女36例;日齡1～3 d，平均(1.45±0.42)d，體質量1.50～5.05 kg，平均(2.84±0.56)kg;中度72例，重度15例。所有患兒母親均健康，且無先天性代謝疾病、免疫缺陷、腎臟疾病以及其他可影響免疫內分泌功能的疾病，無免疫制劑、血制品等用藥史。將87例患兒隨機分為對照組、大劑量組及小劑量組，各29例。3組患兒性別、日齡、體質量、病情程度等一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

3組患兒均給予相同的常規治療［5］，包括苯巴比妥控制驚厥、甘露醇降低顱內壓、納諾酮消除腦干癥狀、胞二磷膽堿促進腦細胞代謝等。小劑量組、大劑量組分別在此基礎上加用川芎嗪注射液4 mg/kg、8 mg/kg，溶于生理鹽水50 mL 靜脈滴注，中度患兒連續治療14 d，重度患兒治療21～28 d。

比較3組患兒神經癥狀(意識、反射、肌張力、腦水腫、驚厥)恢復時間及住院時間;3組患兒均于入院當天及出院前1 d 清晨空腹取靜脈血3 mL，檢測血清一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)及髓鞘堿性蛋白(MBP)水平;統計3組患兒治療期間的不良反應，治療結束后隨訪1年，比較預后情況。

2 結果

2.1 3組神經癥狀恢復時間及住院時間比較

大劑量組及小劑量組各神經癥狀恢復時間及住院時間均顯著短于對照組(P＜0.05 或P＜0.01)，且大劑量組各神經癥狀恢復時間顯著短于小劑量組(P＜0.05 或P＜0.01)，2組住院時間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組神經癥狀恢復時間及住院時間() d

表1 3組神經癥狀恢復時間及住院時間() d

與對照組比較，* P＜0.05，＊＊P＜0.01;與大劑量組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

2.2 3組血清NO、SOD 及MDA 水平

3組患兒治療前各血清學指標無顯著差異(P＞0.05)，治療后SOD 均較治療前顯著升高，NO、MDA、NSE和MBP水平較治療前顯著降低(P＜0.05 或P＜0.01)。組間比較，NO、MDA、NSE 和MBP 水平，大劑量組＜小劑量組＜對照組，SOD 水平大劑量組＞小劑量組＞對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05 或P＜0.01)。見表2。

表2 3組NO 及氧自由基水平變化()

表2 3組NO 及氧自由基水平變化()

與本組治療前比較，* P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01;與大劑量組比較，△P＜0.05。

2.3 不良反應及預后

3組患兒治療過程中均未發現明顯藥物相關性不良反應，對照組死亡2例(6.90%)，大劑量組死亡1例(3.45%)，小劑量組無死亡病例。隨訪期間，對照組出現智力低下1例，腦癱4例，癲癇3例，后遺癥發生率為29.63%(8/27);大劑量組發生智力低下1例，癲癇1例，無腦癱患兒，后遺癥發生率為7.15%(2/28);小劑量組發生腦癱1例，癲癇1例，無智力低下患兒，后遺癥發生率為6.90%(2/29)。3組病死率無顯著差異;對照組后遺癥發生率高于大、小劑量組，但差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

缺氧可引起腦水腫、神經元壞死，缺血可導致腦血管梗死及白質軟化，使得患兒發生永久性神經損傷，嚴重影響其生長及發育，尤其是中、重度HIE，對患兒智能發育的影響顯著，治療不當容易導致死亡［6－7］。臨床上主要采用控制驚厥、降低顱內壓、消除腦干癥狀、促進腦細胞代謝等治療，并加用血管擴張劑［8］。

近年來，氧自由基及NO 水平在缺氧缺血性腦損傷中變化受到廣泛關注［9］。NO 可介導谷氨酸神經毒作用，使正常的細胞代謝被擾亂，各種炎性物質大量釋放，從而發生一系列炎性損傷［10］;另一方面，由于腦損傷的發生，患者體內酶合成發生障礙，大量氧自由基生成，攻擊膜結構及DNA，使神經細胞結構遭到破壞，導致神經元、血腦屏障被損壞，腦水腫形成，從而進一步加重腦損傷［6］，同時導致其防御物質SOD 大量消耗，機體清除氧自由基能力下降［11］。

NSE 是二聚體蛋白，特異性存在于神經元及神經內分泌細胞中，當腦缺血導致神經元損傷時，細胞膜遭到破壞，NSE 從胞質中漏出，造成腦脊液中NSE 水平顯著升高;另一方面，血腦屏障破壞可使得積聚于腦脊液中的NSE 釋放入血，造成血中NSE 含量顯著上升［12］。位于髓磷脂漿膜面的MBP 與髓鞘脂質緊密結合，起到維持中樞神經系統髓鞘結構穩定的作用，當中樞神經系統髓鞘被破壞時，腦脊液及血中MBP 含量會顯著升高。

川芎嗪是中藥川芎中的一種生物堿，在體內吸收完全，易通過血腦屏障，穩定性高，可清除氧自由基、鈣拮抗、擴張血管、抗血小板聚集。川芎嗪半衰期較短，常規劑量可能難以取得最佳療效。但是新生兒各組織、器官的發育尚不完善，因此在用量的選擇上應尤其慎重，需依據病情程度、轉歸預測等進行綜合評價，在衡量利弊后選擇合適的劑量。實驗研究［13］表明，川芎嗪注射液可有效改善缺血缺氧狀態下大鼠腦組織的損傷，清除氧自由基，減少神經元丟失。本研究中，大劑量組對于臨床癥狀及血清學指標的改善作用強于小劑量組和對照組，且未發生明顯不良反應，提示大劑量川芎嗪對HIE 的療效顯著，且安全可行。

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