拉米夫定對HBSAg(+)非霍奇金淋巴瘤患者化療后肝炎預防和治療的臨床觀察

葉春美，石培民，孔興美

(揚州大學附屬泰興醫院 血液科，江蘇 泰興，225400)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是常見的淋巴造血系統的惡性腫瘤。近年來，中國非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者逐年上升，尤其是經濟發達地區。中國是感染乙型肝炎病毒(HBV)的高發地區，據有關文獻［1］報道，普通人群乙肝表面抗原(HBSAg)陽性率高達7.2%，而非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并HBSAg(+)患者明顯高于普通人群［2－3］。國內［4］報 道NHL 合 并HBSAg (+)患者可 達25.6%～54.6%。一般來說，慢性乙型病毒感染和非活動性乙肝病毒攜帶者極少發生乙肝病毒再激活，但這類患者如果接受化學治療就有可能造成乙型肝炎病毒的再激活，從而引起肝功能受損，甚至發生爆發性肝功能衰竭而死亡。因此，預防乙型肝炎病毒的再激活對于伴有HBSAg(+)的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者尤其重要。本文旨在觀察拉米夫定對這類患者化學治療后肝功能受損的預防和治療作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2004年8月—2014年7月在揚州大學附屬泰興醫院住院的75例非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并HBSAg(+)患者，所有患者都經過病理檢查及免疫組化確診為非霍奇金淋巴瘤(NHL)，病毒血清學檢查證實為HBSAg(+)，化學治療之前肝功能正常，甲、丙、丁、戊肝炎病毒抗體均為陰性，影像學檢查沒有發現肝臟浸潤。按照不同的治療方案將75例非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并HBSAg(+)患者分為預防組和對照組。預防組(使用拉米夫定組)45例，其中男32例，女13例，年齡15～80歲。對照組(未使用拉米夫定組)30例，其中男21例，女9例，年齡17～80歲。2組患者在年齡、性別、化療方案、肝功能、病毒復制水平等方面比較，差異無統計學意義。本研究經揚州大學附屬泰興醫院倫理委員會同意，所有患者均經過充分知情后簽署相應的知情同意書。

1.2 治療方法

預防組在化療前2～3 周開始口服拉米夫定，100 mg/d，預防性抗病毒治療，持續至化學治療結束后8 周以上或外周血白細胞恢復正常。對照組:化療期間不接受預防性抗病毒治療。預防組和對照組患者均接受4 個療程以上的化療。2組患者在化學治療方案上無任何差異。

1.3 檢測項目

所有患者化療開始前常規檢測HBSAg 滴度，HBV－DNA、肝功能、化療期間定期檢測各指標變化情況。

1.4 判定標準

HBV 再激活標準［5］:化療期間或之后出現肝炎，HBSAg 陽性患者HBSAg 滴度增加或HBV－DNA 水平增加超過10 倍或絕對值達到拷貝數＞109copies/mL，并排除其他感染。肝功能損害判定標準［6］:0°ALT 或AST 或TBIL＜1.25 倍正常上限，Ⅰ°ALT 或AST 或TBIL 在1.26～2.5倍正常上限，Ⅱ°ALT 或AST 或TBIL 在2.6～5.0 倍正常上限，Ⅲ°ALT 或AST 或TBIL 在5.1～10.0 倍正常上限，Ⅳ°ALT 或AST 或TBIL＞10.0倍正常上限。

2 結果

預防組中，2例發生了HBV 再激活，3例出現了Ⅱ°肝功能損害，1例出現了Ⅲ°肝功能損害，導致化療延遲，經保肝降酶治療后肝功能恢復正常，后繼續完成化療。對照組中7例發生了HBV再激活，4例出現了Ⅱ°肝功能損害，5例出現了Ⅲ°肝功能損害，3例出現了Ⅳ°肝功能損害，導致化療延遲，經保肝降酶治療后肝功能恢復正常，后繼續完成化療，1例NK/T 細胞淋巴瘤出現了Ⅳ°肝功能損害，最終出現肝衰竭死亡;在肝功能損害總體發生率方面，預防組(17.8%)明顯低于對照組(60%)，差異有統計學意義(P＜0.05);在乙肝病毒激活方面，預防組(4.44%)明顯低于對照組(23.33%)，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組化療后臨床指標比較 %

3 討論

HBV 再激活是HBSAg(+)的NHL 患者接受化療后常見的并發癥，由于HBV 與淋巴組織間具有親嗜性，淋巴瘤患者HBV 感染率明顯高于其他惡性腫瘤(肝癌除外)及普通人群，這類患者在接受化療藥物后常出現HBV 再激活，輕度者表現為無癥狀的自限性肝炎，重度者出現肝功能衰竭而死亡。究其原因是由于近年來CHOP 方案已作為治療NHL 一線治療方案，該方案中含有蒽環類和糖皮質激素類藥物，這兩類藥物與病毒再激活密切相關。蒽環類的藥物以劑量相互關聯的方式在體內刺激HepG2.2.15 細胞進一步分泌HBV－DNA，所以原來感染乙型肝炎病毒的非霍奇金淋巴瘤患者在使用蒽環類的藥物時，其乙型肝炎病毒再激活率會明顯增加。糖皮質激素最易導致乙肝病毒活化，是由于HBV－DNA 中含有糖皮質激素的應答元件，糖皮質激素作用于HBV－DNA，能促進乙型肝炎病毒再次感染，同時糖皮質激素又可以溶解淋巴細胞，從而降低正常B 淋巴細胞及T 淋巴細胞的功能。

拉米夫定是一種核苷類逆轉錄酶抑制劑，能夠競爭性抑制病毒的反轉錄酶和終止前病毒的DNA 鏈延長。拉米夫定預防和治療乙型肝炎病毒再激活的有效性已得到廣泛認可，能夠明顯降低HBSAg(+)的NHL 患者化療后乙型肝炎病毒再激活率。本研究結果顯示，在乙肝病毒激活方面，預防組(4.44%)明顯低于對照組(23.33%)，差異有統計學意義(P＜0.05)。說明拉米夫定可明顯抑制合并HBV 感染的淋巴瘤患者化療后乙肝病毒的激活。

有研究［7］表明預防性應用拉米夫定能夠明顯降低肝炎的發生率，并且顯著改善患者接受化療后出現的不良臨床后果。由于拉米夫定的不良反應與化療藥物的不良反應不重疊，因此化療的同時可合用拉米夫定［8］。本研究應用拉米夫定100 mg/d 未見明顯的不良反應，且耐受良好，抗腫瘤藥物劑量和強度并未改變。在肝功能損害總體發生率方面，預防組(17.8%)明顯低于對照組(60%)，差異有統計學意義(P＜0.05);預防組Ⅲ度、Ⅳ度肝功能損害發生率、化療延遲率、肝炎相關病死率低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。與國內外文獻報道相一致，表明HBSAg(+)的NHL 患者接受化學治療的同時預防性應用拉米夫定能夠有效降低肝炎的發生率。

［1］Zhou Y H，Wu C，Zhuang H，et al.vaccination agaist hepatitis B:the Chinese experience［J］.Chin Med J，2009，122(1):98.

［2］泰鑫添，呂躍，陳曉勤，等.HBV 感染與非霍奇金淋巴瘤的關系［J］.癌癥，2007，26(3):294.

［3］許安，李艷，邢麗麗，等.HBV 感染與惡性淋巴瘤的關系［J］.2010，17(7):485.

［4］錢靖，童茵，孟海濤，等.非霍奇金淋巴瘤患者合并乙型肝炎病毒感染的臨床研究［J］.中國血液學雜志，2008，29(15):854.

［5］Yeo W，Chan P K，Zhong S，et al.Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy:a prospective study of 626 patients with identification of risk factors［J］.J Med Virol，2000，62(3):299.

［6］孫燕.臨床腫瘤內科手冊［M］.2 版.北京:人民衛生出版社，1991:23.

［7］何義富，王風華，李宇紅，等.拉米夫定在預防乙型肝炎攜帶的淋巴瘤患者化療后肝炎發生中作用［J］.臨床肝膽病雜志，2006，22(6):445.

［8］Rossi G，Pelizzari A，Motta M，et al.Primary prophylaxis with lamivudine of hepatitis B virus reactivation in chronic，HbsAg carries with lymphoid malignancies treated with chemotherapy［J］.Br J Haematol，2001，115(1):58.