二甲雙胍對(duì)2 型糖尿病患者骨代謝的影響

魏開惠，王振華

(山東省濰坊市中醫(yī)院 藥學(xué)部，山東 濰坊，261041)

糖尿病(DM)和骨質(zhì)疏松是臨床常見的代謝紊亂性疾病，大量研究證實(shí)DM 與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間存在著密切聯(lián)系，DM 患者的骨質(zhì)量、新骨形成及骨內(nèi)微環(huán)境均發(fā)生了改變。一項(xiàng)研究表明，血糖控制較差的2 型糖尿病(T2DM)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較血糖控制較好者及非T2DM 人群高47%～62%［1］。近年來，各種降糖藥物對(duì)骨代謝的影響受到越來越多的關(guān)注。二甲雙胍和吡格列酮均為臨床常用的降糖藥，研究［2］表明，吡格列酮可顯著降低患者的骨密度，二甲雙胍可逆轉(zhuǎn)DM 患者高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物等導(dǎo)致骨損害，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化［3］。本研究對(duì)比了二甲雙胍和吡格列酮對(duì)T2DM 患者骨代謝影響的差異，以期為臨床降糖藥的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選取2011年1月—2013年1月在山東省濰坊市中醫(yī)院治療的T2DM 患者83例，入組標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)2013年指南［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn);②未服用過糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物;③無酗酒及大量吸煙史。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴甲狀腺、甲狀旁腺功能亢進(jìn)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等可能引發(fā)骨質(zhì)疏松疾病;②有肝腎功能損傷;③有嚴(yán)重心腦血管疾病。83例患者隨機(jī)分為觀察組41例和對(duì)照組42例。觀察組男23例，女18例;年齡52～76歲，平均(60.15±4.37)歲。對(duì)照組男22例，女20例;年齡50～75歲，平均(61.53±3.64)歲。2組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

觀察組給予格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍治療，格列吡嗪起始用量為2.5 mg/d，根據(jù)血糖控制情況調(diào)整用量，用量達(dá)30 mg/d 時(shí)血糖控制仍不理想，則改用胰島素治療。二甲雙胍起始用量為0.25 g/d，最大用量為1.5 g/d。對(duì)照組給予格列吡嗪聯(lián)合吡格列酮治療，格列吡嗪用量同觀察組，吡格列酮起始用量為15 mg/d，最大用量為30 mg/d。2組均連續(xù)治療1年。

檢測(cè)方法:2組均于治療前后空腹采集肘靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血鈣、骨鈣素含量;采用X 線骨密度測(cè)量?jī)x檢測(cè)腰椎和髖部的骨密度。

觀察2組臨床療效和不良反應(yīng)、治療前后FPG、HbA1c、血鈣、骨鈣素及骨密度變化。1年后評(píng)價(jià)臨床療效，臨床療效分為顯效、有效和無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效和不良反應(yīng)比較

觀察組顯效15例，有效24例，無效2例，總有效率95.12%(39/41);對(duì)照組顯效16例，有效21例，無效5例，總有效率為88.10% (37/42)。組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組出現(xiàn)3例上腹部不適，經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解，2組均無新發(fā)骨折。

2.2 2組治療前后各指標(biāo)變化

2組治療前FPG、HbA1c、血鈣、骨鈣素及骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后2組FPG、HbA1c 均較治療前降低，對(duì)照組骨鈣素水平及髖部骨密度下降，觀察組血鈣及骨鈣素水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01);組間比較，觀察組血鈣水平、骨鈣素水平及髖部骨密度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)。見表1。

3 討論

DM 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生除與性別、年齡、體質(zhì)量、骨代謝調(diào)節(jié)因子及礦物質(zhì)代謝等多種因素有關(guān)，其具體機(jī)制可能包括:高血糖導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性下降、破骨細(xì)胞活性增強(qiáng);高血糖抑制血清胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)合成與分泌，減弱其成骨作用;大量晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)在骨組織中沉積，影響骨生成;甲狀旁腺功能亢進(jìn)等并發(fā)癥造成骨動(dòng)員增加，骨質(zhì)丟失［5］。骨細(xì)胞可分泌包括骨鈣素等在內(nèi)的多種骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，研究［6］表明，Ⅰ型DM 患者血清骨鈣素濃度下降近4 倍，T2DM 病患骨鈣素、硬化素等水平同樣下降顯著［7－8］，表明DM 患者骨轉(zhuǎn)換率較低，骨礦物質(zhì)丟失增加，從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

表1 2組治療前后各指標(biāo)變化()

表1 2組治療前后各指標(biāo)變化()

與治療前比較，* P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組比較，#P＜0.05，##P＜0.05。

大量研究表明，降糖藥物對(duì)DM 患者的骨代謝具有直接或間接的影響。吡格列酮為噻唑烷二酮類(TZDs)藥物，可有效改善胰島素敏感性。研究［9］表明吡格列酮治療女性DM 患者后骨折發(fā)生率高于對(duì)照組。張勤鳳等［10］認(rèn)為，TZDs 可顯著增加女性T2DM 患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，而二甲雙胍對(duì)此則無明顯影響。近年來，二甲雙胍對(duì)骨代謝的影響受到廣泛關(guān)注。實(shí)驗(yàn)研究表明，二甲雙胍可刺激成骨細(xì)胞生長(zhǎng)與分化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的礦化，從而影響成骨細(xì)胞分化［11］。二甲雙胍還可通過影響與骨改建密切相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路(如AMPK 信號(hào)通路)促進(jìn)成骨作用［12－13］。甄東戶等［14］報(bào)道，二甲雙胍可提高AGEs 誘導(dǎo)的大鼠成骨細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)堿性磷酸酶活性，從而減輕大鼠成骨細(xì)胞功能受到的損害。

本研究結(jié)果表明，與吡格列酮比較，在格列吡嗪基礎(chǔ)上聯(lián)用二甲雙胍治療T2DM，其降糖療效無顯著差異，但對(duì)照組骨鈣素水平和骨密度下降顯著，而觀察組血鈣、骨鈣素水平及髖部骨密度均顯著高于對(duì)照組，提示二甲雙胍可通過促進(jìn)骨形成改善T2DM 患者的骨代謝，有助于降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

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