不同劑量米非司酮對子宮肌瘤患者激素水平的影響

郭道利，陳 華，張海勤

(山東省東營市人民醫院 藥劑科，山東 東營，257091)

子宮肌瘤為女性常見盆腔腫瘤，在美國，每年60 萬的子宮切除手術中，有1/3 是由子宮肌瘤導致的［1］。米非司酮是一種抗孕激素受體和抗糖皮質激素受體類藥物，多年來研究［2－3］均證實其能夠明顯縮小子宮肌瘤體積、改善臨床癥狀且幾乎沒有副作用。本研究比較不同劑量(50 mg/d、12.5 mg/d)米非司酮治療子宮肌瘤下對患者子宮肌瘤體積、體內激素水平的影響，為米非司酮臨床用藥方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取東營市人民醫院2013年3月—2014年3月收治的子宮肌瘤患者60例為研究對象，均經婦科檢查或B 超檢確診。年齡25～51歲，平均(36.5±3.1)歲。子宮肌瘤類型:漿膜下肌瘤6例，黏膜下肌瘤7例，肌壁間肌瘤31例，混合型肌瘤16例;肌瘤直徑2～6 cm。排除標準:①合并有心、腦、肝、腎等重要臟器疾病;②伴有宮頸、子宮、附件其他腫瘤或病變者;③米非司酮服用禁忌證或治療前3 個月服用過激素類藥物者。按照隨機數字表法將60例患者分為高劑量組和低劑量組，各30例。2組患者性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

2組均從月經第1 天開始口服米非司酮。高劑量組:50 mg/d，每晚睡前口服，10 d 為1 個療程。低劑量組:12.5 mg/d，每晚睡前口服，40 d為1 個療程。2組用藥總劑量均為500 mg。治療前后均行彩超監測子宮肌瘤三維徑線，按公式計算子宮肌瘤體積。

1.3 觀察指標

觀察2組治療前后子宮肌瘤體積變化情況，以肌瘤體積≥25%為治療有效。放射免疫法測定各組治療前后空腹血清中卵泡刺激激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌激素(E2)、孕酮(P)水平，并進行比較。記錄治療期間的各種不良反應。

2 結果

2.1 治療前后子宮肌瘤體積變化

高劑量組治療后，18例患者肌瘤體積縮小≥25%，有效率為60.0%，肌瘤體積平均縮小(28.5±2.3)%。低劑量組治療后，26例患者肌瘤體積縮小≥25%，有效率為86.7%，肌瘤體積平均縮小(65.3±5.0)%。2組治療有效率、肌瘤體積平均縮小百分比差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 治療前后激素指標變化

治療后2組血清FSH、LH、E2、P 的水平均較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.01)，低劑量上述指標水平低于高劑量組，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 2組治療前后血清激素水平變化(〗)

表1 2組治療前后血清激素水平變化(〗)

與治療前比較，＊＊P＜0.01;與高劑量組治療后比較，##P＜0.01。

2.3 不良反應

治療期間，高劑量組中出現3例頭暈，2例惡心，5例丙氨酸氨基轉移酶升高，不良反應發生率為33.3%(10/33)。低劑量組中2例頭暈，1例惡心，不良反應發生率為10.0%(3/30)。2組差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

子宮肌瘤為育齡婦女子宮手術的首要因素，發病率高，常伴有不孕癥狀。臨床表現主要為腹部包塊、貧血、白帶增多、經期延長等。目前子宮肌瘤切除術仍是治療該病的有效方法，但對子宮傷害較大，大多數患者傾向于選擇藥物來進行保守治療［4－5］。子宮肌瘤的具體發病機制尚不清楚，但隨著對該病發病機制的深入研究，大量的證據均表明該疾病為激素依賴性疾病，患者體內長期高水平的雌激素、孕激素與子宮肌瘤的發生發展密切相關，能夠促進子宮體細胞突變、促使子宮肌瘤的形成，即雌激素、孕激素為子宮肌瘤的生長促進因子，也是子宮肌瘤發病的主要因素［6－7］。

米非司酮是治療子宮肌瘤的常用藥物，近年來，國內外對米非司酮治療子宮肌瘤的作用機制方面進行了廣泛而深入的研究［8－10］，提出其作用機制是:①通過結合孕激素受體，發揮抑制患者下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的作用，進而達到縮小子宮肌瘤的療效;②與孕酮受體結合后發生構型變化，使受體與熱休克蛋白結合增強，影響受體與P 效應因子相結合，抑制孕激素的作用，影響肌瘤生長。

臨床上對使用米非司酮治療子宮肌瘤的劑量存在較大爭議。Kulshrestha［11］等提出，大劑量應用米非司酮治療子宮肌瘤較小劑量更為有效，能夠明顯減小肌瘤體積，調節體內激素的濃度，但不良反應較多，而小劑量使用則更為安全。Carbonell［12］等認為，無論是短期大劑量還是長期小劑量的將米非司酮應用于子宮肌瘤的治療中，均能明顯減小子宮肌瘤的體積，但長期小劑量療效更佳。本研究采用兩種不同劑量的米非司酮治療子宮肌瘤，臨床療效均較好，能夠明顯縮小子宮肌瘤的體積并降低體內雌、孕激素水平，證實了米非司酮在子宮肌瘤治療方面的效果，這與其他學者的研究相一致［13－15］。進一步比較低劑量組與高劑量組的治療效果，發現低劑量組治療有效率、肌瘤體積平均縮小百分比均明顯高于高劑量組;低劑量組治療后血清FSH、LH、E2、P 水平較高劑量組下降的更加明顯;低劑量組不良反應發生率明顯低于高劑量組。說明在子宮肌瘤的治療中，長期小劑量應用米非司酮較短期大劑量應用能夠更有效地調節患者體內生殖激素水平，減小肌瘤體積的效果更加明顯，且更為安全。

［1］Tajima S，Yonezawa I，Waki M，et al.Massive hemoperitoneum following spontaneous rupture of an arterial aneurysm overlying a uterine myoma［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8(2):3002.

［2］Esteve J L，Acosta R，Pérez Y，et al.Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months，post-treatment evolution over 12 months:double-blind randomised clinical trial［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，161(2):202.

［3］Engman M，Varghese S，Lagerstedt Robinson K，et al.GSTM1 gene expression correlates to leiomyoma volume regression in response to mifepristone treatment［J］.PLoS One，2013，8(12):e80114.

［4］周永晴.不同方法治療子宮肌瘤的臨床比較［J］.中國當代醫藥，2011，18(29):57.

［5］殷金鳳.小劑量米非司酮用于子宮肌瘤保守治療的臨床觀察［J］.航空航天醫學雜志，2013，23(10):1235.

［6］王曉莉，曾靜，王玨，等.雌激素代謝酶CYP1A1 及COMT 基因多態性與子宮肌瘤相關性研究［J］.實用婦產科雜志，2015，31(2):120.

［7］Shen Q，Hua Y，Jiang W，et al.Effects of mifepristone on uterine leiomyoma in premenopausal women:a meta-analysis［J］.Fertil Steril，2013，100(6):1722.

［8］張瑜，惠寧.米非司酮對子宮內膜作用的研究進展［J］.中國醫藥導報，2012，9(2):16.

［9］黃玲，葛菲，李賽智.米非司酮對子宮肌瘤細胞增殖，侵襲及凋亡的影響［J］.中國熱帶醫學，2014，14(10):1178.

［10］彭茸，趙純全.米非司酮在婦產科的應用研究進展［J］.中國藥房，2013，24(8):747.

［11］Kulshrestha V，Kriplani A，Agarwal N，et al.Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-an experience from a tertiary care hospital from north India［J］.Indian J Med Res，2013，137(6):1154.

［12］Carbonell J L，Acosta R，Pérez Y，et al.Safety and effectiveness of different dosage of mifepristone for the treatment of uterine fibroids:a double-blind randomized clinical trial［J］.Int J Womens Health，2013，19(5):115.

［13］蒲元芳.日服25 mg、10 mg 米非司酮用藥方案治療子宮肌瘤的比較研究［J］.現代中西醫結合雜志，2015，24(5):523.

［14］包毅.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的療效與安全性比較［J］.現代中西醫結合雜志，2013，22(32):3613.

［15］Li D，Zhang Y，Han H，et al.Effect of lichong decoction on expression of IGF-I and proliferating cell nuclear antigen mRNA in rat model of uterine leiomyoma［J］.J Tradit Chin Med，2012，32(4):636.