胱抑素C與2型糖尿病大血管病變的關系

白寧

胱抑素C與2型糖尿病大血管病變的關系

白寧

目的探討胱抑素C與2型糖尿病大血管病的關系。方法本實驗收集正常人（NC）32例，單純糖尿病（DM1）24例、糖尿病合并大血管并發癥（DM2）32例，以及大血管病變（VD）30例，臨床資料共118例。所有受試對象均隔夜空腹10小時以上，采空腹靜脈血測定血脂，總膽固醇，甘油三脂，LDL，HDL，空腹血糖，糖化血紅蛋白，h-CRP等指標，分離血清樣本。用免疫比濁法比較各組患者的血清胱抑素C水平。結果（1）NC組，DM1組，VD組，DM2組，血清CysC水平依次增加，四組間比較，差異具有統計學意義（P＜0．05），四個樣本均數間兩兩比較，差異具有統計學意義（P＜0．000 1）。（2）NC組，DM1組，VD組，DM2組，血清h-CRP水平依次增加，四組間比較，差異具有統計學意義（P＜0．05），四個樣本均數間兩兩比較，差異具有統計學意義（P＜0．000 1）。（3）患者血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關。結論（1）血清CysC水平與2型糖尿病大血管病變之間存在關聯。（2）血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關，提示CysC可能通過炎癥過程參與2型糖尿病大血管病變的形成。

2型糖尿病；CystatinC；大血管病發癥

2型糖尿病大血管病變是糖尿病患者致殘及致死的主要原因，而動脈硬化是其主要病理基礎，所以早期能夠發現大血管病變的風險、預測亞臨床血管病變的進展顯得尤為重要。CystatinC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的成員之一，其可以抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性、影響中性粒細胞的遷移、以及參與炎癥過程，還在細胞外基質的產生與降解的動態平衡中起著重要的作用[1]。因此，血清CysC可能作為增加2型糖尿病大血管病變風險的一個重要標記，本實驗通過對血清CysC水平的測定，探討血清CysC水平與2型糖尿病大血管病變的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院門診2013年9月～2016年6月治療的患者及同期健康體檢者共118例。其中男性54例，女性64例。將其分為正常對照組（NC）：男性20例，女性12例，平均年齡（55.00±8.49）歲；2型糖尿病組（DM1）：按1999年WHO診斷2型糖尿病的標準且未發現合并血管病變，男性14例，女性10例，平均年齡（55.68±8.24）歲；2型糖尿病大血管并發癥組（DM2）：大血管病變入選者必須符合至少1項以下標準（1）動態心電圖、超聲心動圖確診的冠心病（如心絞痛、心肌梗死）；（2）多普勒超聲檢查頸總動脈內膜中層厚度≥112 mm；（3）頭顱CT確診有腦梗死；（4）多普勒超聲檢查下肢動脈有廣泛性、不規則狹窄（管腔＜3 mm）或節段性閉塞。其中男性21例，女性11例，平均年齡（54.55±12.12）歲；大血管病變組（VD）：符合糖尿病大血管并發癥組，但不合并糖尿病者，男性17例，女性13例，平均年齡（56.78±8.74）歲。所有研究對象均排除1型糖尿病（包括LADA）、有感染或者感染相關疾病，排除糖尿病急性并發癥，排除應激史（例如外傷手術、精神刺激），排除惡性腫瘤及明確的微血管病變者，近期使用過大量糖皮質激素，甲亢或甲減患者，以及影響CysC的其他疾病。

1.2 方法

分別采集入選對象的性別、年齡等資料。同時測量身高、體質量、腰圍及臀圍，并計算體重指數（BMI）=體質量（kg）/身高（m2）、腰臀比（WHR）=腰圍/臀圍。血壓測量應用2 mm刻度標準袖帶汞柱式血壓計。所有受試對象隔夜空腹10小時以上，采空腹靜脈血測定血脂、總膽固醇、甘油三脂、LDL、HDL、空腹血糖、糖化血紅蛋白等指標，分離血清樣本。血糖、膽固醇、甘油三酯、血清h-CRP水平、血清CysC等生化指標均由我院提供的羅氏全自動生化儀P800、7170測定。

1.3 觀察指標

對比四組患者舒張壓（DBP）、膽固醇（TC）、甘油三酷（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）及腰臀比（WHR）等指標，測定并比較四組患者血清CysC水平、h-CRP水平，統計分析h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用以（均數±標準差）表示，四組間均數比較采用完全隨機方差分析，四個樣本均數間兩兩比較應用SNK-q檢驗，參數間相關性分析應用Pearson相關，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組受試對象各指標情況比較

四組受試對象的DBP、TC、TG、HDL、LDL及WHR等指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而四組受試對象的BMI、SBP、HBA1C、FBG比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 四組受試對象血清CysC水平比較

血清CysC的水平按照從高到低分別為DM2（1.36±0.34）mg/L＞VD（1.17±0.25）mg/L＞DM1（0.77±0.19）mg/L＞對照組（0.62±0.17）mg/L，四組間比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），四個樣本均數間兩兩比較，差異具有統計學意義（P＜0.000 1）。見表2。

2.3 四組受試對象h-CRP水平比較

血清h-CRP水平分別為，DM2（2.71±0.67）mg/L＞VD （2.34±0.51）mg/L＞DM1（1.51±0.36）mg/L ＞對照組（1.24±0.34）mg/L。表3為四組間血清h-CRP水平的差異，結果顯示四個組h-CRP（mg/L）均有差別。

表1 四組受試對象各指標情況（±s）

表1 四組受試對象各指標情況（±s）

注：與對照組相比，＊P＜0.05；與DM1相比，▲P＜0.05；DM2，DM1，VD三組間相比，▼P＜0.05與VD相比，ΔP＜0.05

指標名稱 N C （3 2例） D M1（2 4例） D M2（3 2例） V D （3 0例）B M I （k g / m2） 2 1 . 7 4 ± 0 . 6 4 2 4 . 0 6 ± 0 . 6 4＊▼ 2 4 . 8 3 ± 0 . 6 1＊▼ 2 2 . 8 6 ± 0 . 6 6＊▼S B P （m m H g ） 1 2 1 . 3 2 ± 3 . 9 6 1 2 4 . 5 8 ± 8 . 6 7＊▼ 1 3 2 . 2 7 ± 6 . 2 6＊▼ 1 2 2 . 2 6 ± 5 . 9 8＊▼D B P （m m H g ） 7 9 . 1 1 ± 5 . 2 5 7 8 . 7 1 ± 4 . 1 4 8 0 . 7 ± 3 . 2 4 7 8 . 7 9 ± 4 . 9 2 T G （m m o l / L ） 1 . 6 4 ± 0 . 4 9 1 . 6 9 ± 0 . 4 1 1 . 9 2 ± 0 . 5 9 1 . 7 1 ± 0 . 3 6 T C （m m o l / L ） 4 . 4 6 ± 0 . 5 4 4 . 5 3 ± 0 . 5 3 4 . 7 7 ± 0 . 9 1 4 . 5 5 ± 0 . 6 2 L D L （m m o l / L ） 2 . 6 8 ± 0 . 8 9 2 . 6 6 ± 0 . 6 2 . 8 9 ± 0 . 7 9 2 . 9 ± 0 . 7 1 H D L （m m o l / L ） 1 . 3 3 ± 0 . 1 9 1 . 3 3 ± 0 . 2 4 1 . 3 2 ± 0 . 1 7 1 . 2 8 ± 0 . 1 9 H b A 1 C （% ） 4 . 8 8 ± 0 . 4 3 8 . 1 3 ± 1 . 3 1 ＊Δ 8 . 3 3 ± 1 . 8 3＊▲Δ 4 . 8 6 ± 0 . 4 1 F B G （m m o l / L ） 4 . 8 9 ± 0 . 3 6 8 . 0 5 ± 1 . 2 2 ＊Δ 8 . 3 5 ± 1 . 4 1＊▲Δ 4 . 8 3 ± 0 . 4 4 W H R 0 . 8 7 ± 0 . 0 6 0 . 8 8 ± 0 . 0 6 0 . 8 7 ± 0 . 0 7 0 . 8 8 ± 0 . 0 5

表2 四組受試對象CysC（mg/L）方差分析表

表3 四組h-CRP（mg/L）方差分析表

2.4 h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關分析

散點（圖1）是h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關分析。結論：按α=0.05水準，P ＜0.000 1，r=0.413 15，可以認為CysC（mg/L）與h-CRP（mg/L）之間有直線相關關系，如圖1所示。

圖1 h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關分析

3 討論

2型糖尿病大血管病變的主要原因是動脈硬化。近些年來動脈硬化與慢性炎癥在2型糖尿病大血管并發癥中起著很重要的作用。CysC及其片段可能影響粒細胞的吞噬與趨化功能，參與炎癥過程[2]。因而，血清CysC可能是增加糖尿病大血管病變風險的一個非常重要的標記。

本實驗的研究結果表明：（1）SBP，BMI，HbA1C，FBG四個指標組間對比，差異有統計學意義，與以往2型糖尿病大血管病變的研究相一致。但在本實驗中TG，TC，LDL，HDL等指標對比，差異無有統計學意義，分析其原因可能與樣本例數少或人為因素難以控制等因素有關。（2）血清CysC水平與糖尿病大血管病變之間存在關聯。（3）血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關，提示CysC可能通過炎癥過程參與2型糖尿病大血管病變的形成。同時本實驗中DM2組的血清CysC 及h-CRP水平均高于VD組，可能由于糖尿病與大血管病變均存在慢性炎癥有關。

目前有關血清CysC水平與2型糖尿病及大血管病變相關機制考慮可能與以下因素有關：（1）CysC參與了大血管病變的炎癥過程。T2DM與AS均屬一種慢性炎癥性疾病，CRP是參與炎癥過程中最具標志性因子，本研究以h-CRP水平為反應炎癥過程的指標，證實了2型糖尿病患者體內存在一定的炎癥過程，可能是促進其合并大血管病變發生的重要原因，與既往的研究結果一致[3]。本研究血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關，提示CysC可能促進血管壁炎癥反應的發生，參與炎癥過程可能是高CysC促進2型糖尿病患者合并大血管病變重要的機制之一。（2）CysC參與動脈硬化的過程。在動脈粥樣硬化的形成中，炎癥介質的釋放刺激血管平滑肌細胞分泌組織蛋白酶，使半胱氨酸蛋白酶在動脈彈力蛋白損傷處表達過度。而CysC在體內可以強烈地抑制某些半胱氨酸蛋白酶，因此當CysC減少時，組織蛋白酶活性相對增強，造成病理損害。張輝等[4]研究直接證實了CysC在動脈粥樣硬化形成期間減少血管壁細胞外基質降解，進而導致血管壁重構。（3）間接反映尿微量白蛋白的致血管內皮功能障礙作用。尿微量蛋白不僅代表腎小球的內皮功能的受損，也是糖尿病并發心血管疾病的重要的獨立危險因素[5]。伴微量白蛋白尿的T2DM患者存在廣泛的內皮細胞功能紊亂，增加了動脈壁對脂質微粒的通透性，從而導致動脈粥樣硬化[6]。因此，尿微量白蛋白也是T2DM患者增加動脈粥樣硬化、心腦血管病變風險的一個危險指標。而CysC與尿微量白蛋白之間存在著良好的相關性，這可能是CysC反映心血管病變及動脈粥樣硬化程度的另一原因。（4）細胞因子TGF-β1。近來研究發現細胞因子誘導平滑肌細胞彈性蛋白酶活性是由原細胞的CysC水平決定的[7]。而TGF-β1通過誘導CysC的分泌，能夠阻抑彈性蛋白的降解。因此從側面進一步說明CysC在動脈粥樣硬化與動脈瘤發病中的重要作用[8-9]。以上都是CysC可能反應動脈粥樣硬化程度及大血管病變的原因，對于2型糖尿病患者而言其CysC水平是否會隨著大血管病變的發生和發展而逐漸升高、以及兩者間的直接因果聯系，這還有待于進一步的研究證實，其具體機制仍有待于進一步研究。

[1]魏崇莉，何東元． 胱抑素C的臨床意義及其應用進展[J]． 國際檢驗醫學雜志，2012，33（2）：182-183．

[2]付敏敏，周炳鳳，高斐，等． 胱抑素C及腎小球濾過率對冠心病的評估價值[J]． 臨床心血管病雜志，2014，4（1）：23-26．

[3]劉英曉，董春玉． PAI-1、胱抑素C與2型糖尿病大血管病變的相關性[J]． 中國實用醫刊，2012，39（9）：94-95．

[4]盤榮棠． 血清胱抑素C檢測在評價2型糖尿病早期腎功能損害中的應用[J]． 中國實用醫藥，2015，10（18）：94-95．

[5]張豐姣，康志強，王繼萍，等． 糖尿病腎病患者血清血管內皮生長因子和血管生成素-2的測定及臨床意義[J]． 中國老年學雜志，2014，34（5）：1260-1261．

[6]白福艷，王譯晨，高影，等． 血清胱抑素C測定對糖尿病腎病早期診斷的臨床意義[J]． 中國實驗診斷學，2013，17（11）：2019-2022．

[7]陳桂媛，高鵬霞，林濤． 血清胱抑素C和血尿β2-微球蛋白對2型糖尿病早期腎損害的診斷價值[J]． 標記免疫分析與臨床，2013，20（4）：231-233．

[8]張桂云． 30例糖尿病腎病的臨床分析[J]． 中國繼續醫學教育，2015，7（10）：51-52．

[9]崔佳音． 血清胱抑素C、尿微量蛋白聯合檢測在2型糖尿病腎損害早期診斷中的臨床價值[J]． 中國繼續醫學教育，2015，7（27）：56-57．

The Relationship Between CystatinC and Macroangiopathy in Type 2 Diabetes Mellitus

BAI Ning Department of Endocrinology, The Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi Jiangsu 214000, China

ObjectiveTo analyze the relationship between the plasma cystatinC and type 2 diabetes with macroangiopathy complications.MethedsThis study was divided into 4 groups: NC was composed of 32 healthy control, DM1was composed of 24 diabetes only, DM2was composed of 32 diabetes with macroangiopathy complications, VD was composed of 30 patients only with macroangiopathy. 118 patients’ blood samples were obtained in the morning after an overnight fast after 10 hours. The blood used to measure total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceride, HbA1C, FBG, C-reactive protein, cystatinC, ect. Plasma cystatin C were determined by particle enhanced turbidimetric immunoassay (PETIA).Results(1)According to the sequence from low to high, the plasma cysctatinC levels were: NC, DM1, VD, DM2(P＜0.05). The differences of the plasma cystatinC were statistically significant between random two groups among cases (P＜0.000 1). (2) According to the sequence from low to high, the h-CRP levels were: NC, DM1, VD, DM2(P＜0.05). The diferences of the h-CRP were statistically signifcant between random two groups among cases (P＜0.000 1). (3) The levels of plasma cystatinC were positively correlated to the h-CRP levels.Conclusion(l) There was a significantly correlativity between plasma cystatinC levels and type 2 diabetes with macroangiopathy complications. (2) A significant positive correlation between Serum cystatinC and h-CRP was found in this study. It is presumed that cystatinC was correlated with type 2 diabetes with macrovascular disease through infammatory reaction.

Type 2 diabetes, CystatinC, Macroangiopathy

R587．23

A

1674-9308（2016）35-0076-04

10．3969/j．issn．1674-9308．2016．35．042

江南大學附屬醫院內分泌科，江蘇 無錫 214000