血清微量元素水平與輕度認知功能障礙的相關性

黃海華　李明秋　江皋軒　牟　鑫　陳慶宏(江漢油田總醫院老年病科，湖北　潛江　433121)

血清微量元素水平與輕度認知功能障礙的相關性

黃海華李明秋江皋軒牟鑫陳慶宏
(江漢油田總醫院老年病科，湖北潛江433121)

〔摘要〕目的探討老年人輕度認知功能障礙(MCI)與血清微量元素水平的相關性。方法選擇136例MCI患者為研究組，136例健康老人為對照組，檢測所有受試者血清微量元素銅(Cu)、鐵(Fe)、鋅(Zn)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、硒(Se)、砷(As)、錳(Mn)、鋁(Al)、鎘(Cd)含量。結果①研究組與對照組相比，血清Cu、Zn、Fe含量較低，Mn、Al、Cd含量較高(P＜0.05)。②多重相關性分析顯示，研究組患者血清Cu、Zn、Fe含量與MoCA評分顯正相關，r值分別為0.503，0.712和0.603，P值均為0.000; Mn、Al、Cd含量與MoCA的評分顯負相關，r值分別為－0.204，－0.886，－0.208，P值分別為0.017，0.000，0.015。③Spearman直線相關分析，研究組患者與認知功能相關并具有臨床意義的因素有低Zn，高Mn、高Al、高Cd。t值分別為1.990、－3.440、－8.074和5.468，P值分別為0.049、0.001、0.000和0.000。④多因素Logistic回歸分析顯示，低Zn、高Al、高Cd是發生MCI的危險因素。結論MCI的發生與患者血清微量元素代謝紊亂具有相關性。

〔關鍵詞〕認知障礙;微量元素

第一作者:黃海華(1964-)，男，副主任醫師，主要從事癡呆與認知障礙的研究。

輕度認知功能障礙(MCI)是介于正常老化與早期阿爾茨海默病(AD)之間的一種過渡狀態，被認為是AD臨床前期的一種綜合征。近年來研究表明MCI的發生發展與諸多危險因素有關，如果不進行有效干預，大多轉化為AD〔1〕。微量元素是維持機體正常代謝和生理功能的必要成分，血清微量元素水平與AD的相關性得到了廣泛驗證〔2〕，而血清微量元素水平與MCI的發生發展是否有關，目前還未見文獻報道。本研究探討微量元素與MCI的關系。

1　對象與方法

1.1臨床資料選擇2010年12月至2013年7月我院老年病科MCI患者136例為研究組，男65例，女71例，年齡65～79〔平均(71.39±3.67)〕歲。所有MCI患者診斷均符合美國精神障礙《診斷與統計手冊》第四次修訂版(DSM-Ⅳ)和美國神經學會、語言障礙和卒中-老年性癡呆、相關疾病學會(NINCDS/ ADRD)制定的MCI診斷標準〔3〕，并參照《中國癡呆與認知障礙診治指南:輕度認知障礙的診斷和治療》標準〔4〕。對照組隨機選擇同期體檢的健康老人136例，男62例，女74例，年齡65～80〔平均(71.60±3.76)〕歲，既往生活背景與MCI患者相似，性別、年齡、文化程度比較差異無統計學意義(P＞0.05)。所有研究對象均簽訂知情同意書。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準。

1.2排除標準各類嚴重神經癥;伴有嚴重營養不良或嚴重感染者;有嚴重心、肝、肺、腎疾病或衰竭者;有引起認知功能改變的疾病史;安眠藥依賴者;酒精依賴者等。

1.3檢查項目所有入選對象均由?？漆t生檢查和記錄既往病史、性別、年齡、文化程度、身高、體重、血壓和神經心理學評估。肝功、血脂、血糖、腎功和血清微量元素檢查由指定的檢驗科醫生完成。

1.4神經心理學檢查內容采用蒙特利爾認知評估量表(Mo-CA)、臨床記憶量表(CMS)、日常生活能力量表(ADL)、語言流暢測驗(VFT)、韋氏積木測驗(WBD)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進行認知和精神行為癥狀的評估。

1.5微量元素的檢測方法清晨空腹采集觀察對象肘靜脈血4 ml，在自然狀態下放置0.5 h，然后分離出血清，分裝、定容、稀釋，置振蕩器振蕩1 min并充分混均，以美國熱電公司生產的M401018型原子吸收光譜儀測定樣本中微量元素銅(Cu)、鐵(Fe)、鋅(Zn)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、硒(Se)、砷(As)、錳(Mn)、鋁(Al)、鎘(Cd)，標本采集程序和操作方法嚴格按照儀器和試劑盒說明書的要求進行。

1.6統計學方法采用SPSS17.0統計軟件，行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗，相關性采用Spearman相關分析，對影響認知功能的因素進行多元線性回歸分析，以Logistic多因素回歸模型進行MCI影響因素分析。

2　結果

2.1兩組受試對象血清微量元素比較研究組與對照組相比，血清Cu、Zn、Fe水平較低，Mn、Al、Cd水平較高(P＜0.05) ; Ca、Mg、Se、As差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2研究組患者MoCA評分與血清微量元素水平的多重相關性比較Cu、Zn、Fe與MoCA評分顯正相關(r = 0.503，0.712，0.603，P= 0.000) ; Mn、Al、Cd與MoCA的評分顯負相關(r = －0.204，－0.886，－0.208，P=0.017，0.000，0.015)。Ca、Mg、Se、As與MocA的評分無相關性(r =－0.088，－0.042，0.077，－0.119，P=0.307，0.624，0.371，0.166)。

2.3影響認知功能的多因素回歸分析研究組患者通過Spearman相關分析顯示，與認知功能相關并具有臨床意義的因素有低Zn，高Mn、高Al、高Cd(P均＜0.05)。見表2。

2.4Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，低Zn、高Al、高Cd是老年患者發生MCI的危險因素。見表3。

表1　兩組血清微量元素水平的比較(±s，μmol/L，n=136)

表1　兩組血清微量元素水平的比較(±s，μmol/L，n=136)

組別　Cu　Zn　Fe　Ca　Mg　Se　As　Mn　Al　Cd研究組　9.25±5.99 74.90±14.86 5.73±1.76　 2.03±1.10　 1.62±0.38　 1.35±0.99　 5.00±3.21 203.14±52.08 0.76±0.22　 46.29±6.32對照組11.80±9.21 79.18±16.00 6.14±2.44　 2.02±0.91　 1.63±0.32　 1.42±0.96　 4.73±3.04 187.40±64.38 0.67±0.30　 43.86±9.27 t值?。?.704?。?.288?。?.646　 0.046?。?.152　－0.545　 0.736　2.217　2.771　2.525 P值　0.007　0.023　0.009　0.964　0.879　0.586　0.463　0.027　0.006　0.012

表2　影響認知功能的多元逐步回歸分析

表3　多因素Logistic回歸分析

3　討論

微量元素是維持機體正常代謝和生理功能的必要成分，通過維持體內各種酶系的組成和激活，在參與機體的抗氧化、抗衰老機制，清除自由基和過氧化物，維持神經遞質的合成和神經細胞的正常生理功能等方面發揮著重要作用〔5〕。微量元素通過體內平衡機制的調節和控制，使其保持正常水平和穩態平衡，當這種穩態平衡被破壞時，就會對機體造成各種生理及病理性損害〔6〕。

研究結果顯示MCI患者血清脂質過氧化物(LPO)和丙二醛(MDA)含量增高，超氧化物歧化酶(SOD)含量降低〔7〕，說明MCI患者存在自由基代謝紊亂，提示氧自由基的損傷在MCI發病過程中起著重要作用。氧自由基過高能引起腦細胞脂質超氧化和蛋白質變性。SOD是體內清除超氧離子的關鍵酶，超氧陰離子濃度過高，體內SOD就會因消耗過多而直接損害腦細胞，引起神經細胞代謝紊亂、變性壞死，從而引起膽堿能系統功能降低、神經內分泌改變，導致認知功能損害〔8〕。在這病理過程中，微量元素是主要決定因素之一，如果微量元素穩態失衡，將啟動和加速級聯反應過程。

神經病理生理學研究表明，Cu、Zn、Fe對神經系統具有重要影響。Cu是SOD的組成成分，能促進體內代謝過程中產生的超氧化物分解，減少神經細胞損傷。同時Cu是多巴胺-β-羥化酶、細胞色素氧化酶等多種酶的成分，參與兒茶酚胺類激素、神經遞質的代謝和生成，對中樞神經系統的功能、認知能力和精神狀態產生重要影響，如果Cu含量降低將會直接影響這些功能〔2〕。Zn在清除自由基和過氧化物等方面起著重要作用，人體缺鋅時，DNA聚合酶和RNA聚合酶含量減少、活性降低，難以修復受損的DNA和蛋白質〔9〕。Fe是血紅蛋白和肌紅蛋白、細胞色素氧化酶等重要組分，缺鐵可抑制半乳糖苷酶等酶系的表達，導致神經功能缺損〔10〕。另外，新近研究表明Cu、Zn、Fe參與β-淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集與沉淀，并影響海馬神經元后膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)的活性，與認知障礙和MCI的發病有關〔11〕。Al對人體是有害物質，其螯合作用強，神經系統是其主要靶器官，能引起神經原纖維變性，導致神經原纖維纏結，形成老年斑。Al能選擇性地蓄積在大腦的海馬區，影響膽堿乙?；D移酶的活性，抑制乙酰膽堿的合成，導致腦細胞萎縮〔12〕。Mn是RNA聚合酶、SOD等酶的組成成分及活化劑，高錳時可影響海馬結構，并通過影響銅的穩態，進而使神經細胞退行性變和神經膠質變性〔13〕。Cd對機體是一種有害物，能引起多系統、多器官的損害，Cd能破壞腦屏障，進入中樞神經系統，通過與酶類巰基結合或替代作用，降低抗氧化酶和膽堿酯酶等酶系的活性，影響神經遞質的含量，引起大腦的形態學改變〔14〕。

本課題證實MCI患者體內微量元素存在穩態失衡，并與認知障礙的發生具有相關性。通過對研究組患者MoCA評分本組研究證實血清Cu、Zn、Fe和Mn、Al、Cd水平與輕度認知功能障礙的發生具有明顯的相關性，其他元素Ca、Mg、Se、As是否與MCI的發生相關未得到證實。由此可見，血清微量元素水平及穩態失衡是輕度認知功能障礙的影響因素之一，這也與微量元素與AD的發病機制相互印證〔15〕，說明在AD的臨床前期患者的血清微量元素水平已發生變化，并且穩態失衡，為臨床進一步研究MCI、AD和認知障礙提供了臨床資料。

4　參考文獻

1劉風蘭，王曙紅，馮曉敏，等.輕度認知功能障礙與認知干預研究進展〔J〕．中國老年學雜志，2012; 32(7) : 1535-7.

2Schrag M，Mueller C，Oyoyo U，et al.Iron，zinc and copper in the Alzheimer＇s disease brain: a quantitative meta-analysis.Some insight on the influence of citation bias on scientific opinion〔J〕．Prog Neurobiol，2011; 94 (3) : 296-306.

3American Psychiatric Assosiation.Diagnostic and statistical manual of mental disorders〔M〕．4th ed．Washington: American Psychiatric Assosition，1994: 147-54．

4中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組.中國癡呆與認知障礙診治指南:輕度認知障礙的診斷和治療〔J〕．中華醫學雜志，2010; 90(41) : 2887-93.

5Islam MR，Ahmed MU，Mitu SA，et al.Comparative analysis of serum zinc，copper，manganese，iron，calcium，and magnesium level and complexity of interelement relations in generalized anxiety disorder patients 〔J〕．Biol Trace Elem Res，2013; 154(1) : 21-7.

6Mustak MS，Rao TS，Shanmugavelu P，et al.Assessment of serum macro and trace element homeostasis and the complexity of inter-element relations in bipolar mood disorders〔J〕．Clin Chim Acta，2008; 394(1-2) : 47-53.

7Padurariu M，Ciobica A，Hritcu L，et al.Changes of some oxidative stressmarkers in the serum of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease〔J〕．Neurosci Lett，2010; 18(1) : 6-10.

8Sonnen JA，Montine KS，Quinn JF，et al.Cerebrospinal fluid biomarkers in mild cognitive impairment and dementia〔J〕．Alzheimers Dis，2010; 19 (1) : 3019.

9Lee JY，Cho E，Kim TY，et al.Apolipoprotein E ablation decreases synaptic vesicular zinc in the brain〔J〕．Biometals，2010; 23(6) : 1085-95.

10Rogers JT，Bush AI，Cho HH，et al.Iron and the translation of the amyloid precursor protein (APP) and ferritin mRNAs: riboregulation against neural oxidative damage in Alzheimer＇s disease〔J〕．Biochem Soc Trans，2008; 36(6) : 1282-7.

11Bolognin S，Messori L，Drago D，et al.Aluminum，copper，iron and zinc differentially alter myloid-Aβ(1-42) aggregation and toxicity〔J〕．Biochem Cell Biol，2011; 43(6) : 877-85.

12Polizzi S，Pira E，Ferrara M.Neurotoxic effects of aluminium among foundry workers and Alzheimer＇s disease〔J〕．Neurotoxicology，2002; 23 (6) : 761-74.

13Gellein K，Garruto RM，Syversen T，et al.Concentrations of Cd，Co，Cu，Fe，Mn，Rb，V，and Zn in formalin-fixed brain tissue in amyotrophic lateral sclerosis and Parkinsonism-dementia complex of Guam determined by High-resolution ICP-MS〔J〕．Biol Trace Elem Res，2003; 96(1-3) : 39-60.

14Gon?alves JF，Fiorenza AM，Spanevello RM，et al.N-acetylcysteine prevents memory deficits，the decrease in acetylcholinesterase activity and oxidative stress in rats exposed to cadmium〔J〕．Chem Biol Interact，2010; 186(1) : 53-60.

15Shcherbatykh I，Carpenter DO.The role of metals in the etiology of Alzheimer＇s disease〔J〕．Alzheimers Dis，2007; 11(2) : 191-205.

〔2014-06-06修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者:李明秋(1972-)，女，副主任醫師，主要從事老年神經及精神疾病的研究。

〔中圖分類號〕R749.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015) 15-4245-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.15.060