合并高血壓糖尿病或甲狀腺機能減退孕婦篩查血清膽汁酸的臨床意義

楊明珠 李亞軍 李文影 秦文芝

隨著醫學的發展，許多既往不能或不宜妊娠的女性進入孕期，成為高危孕婦。高危妊娠是指具有某一種或幾種高危因素的妊娠，如孕婦年齡達到或超過35歲、患有各種急慢性疾病和妊娠并發癥、多胎妊娠、輔助生育受孕等。高危妊娠孕婦和胎兒的不良妊娠結局較正常妊娠女性明顯增加，因此更需要重視其圍生期保健。妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特發性疾病，好發于妊娠中晚期，可引起早產、胎兒窘迫、新生兒窒息和吸入性肺炎等，是死胎的主要原因之一［1］。ICP發病機制尚不明確，雌激素水平升高、硒元素攝入過少、遺傳、免疫因素、高齡等可能為其危險因素［2］。早期診斷和早期干預可改善ICP圍產兒的預后［3］，降低膽汁酸水平是治療ICP的主要方法［4］。本研究分析合并高血壓、糖尿病或甲狀腺機能減退高危孕婦與正常妊娠孕婦ICP發病情況及圍產兒結局，探討在該人群常規篩查ICP的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 登記2012至2014年于清華大學第一附屬醫院系統產檢并分娩的所有孕婦。共有高危妊娠患者340例，其中妊娠期伴發糖尿病者184例，伴高血壓者120例，伴甲狀腺功能減退者28例，雙胎妊娠8例。為避免多重高危因素及原有ICP對研究結果的影響，排除64例數據不完整的孕婦。同期正常妊娠孕婦1 186例作為對照組，年齡24～33歲，平均年齡(28.1±1.8)歲，孕周28～41+6周。

1.2 ICP診斷標準 ICP癥依據《中華婦產科學》［5］標準進行診斷:(1)妊娠晚期出現皮膚瘙癢和不同程度的黃疸;(2)血清肝膽酸水平大于10 μg/ml，血清轉氨酶輕到重度升高;(3)妊娠是引起皮膚瘙癢及生化檢查異常的惟一原因;(4)妊娠終止后癥狀體征迅速消失，異常生化指標恢復正常。

1.3 研究方法 對2組孕婦臨床資料進行分析，比較其血清膽汁酸水平、ICP發生率、圍產兒合并癥等。

1.4 統計學分析 應用SPSS 18.0統計軟件，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，，P＜0.05表示為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組ICP發病情況比較 與正常妊娠女性比較，高危妊娠女性總組血清膽汁酸水平較高(P＜0.05)，ICP發生率明顯增高(P＜0.01)。其中合并糖尿病、高血壓或甲狀腺機能減退各亞組ICP發生率。均比正常妊娠女性ICP發生率增加6～7倍。與正常妊娠女性比較，高危妊娠女性總組胎兒宮內窘迫增加3～5倍，早產增4～5倍，初生兒低體重增加2～3倍，新生兒窒息幾率也大大提高(P＞0.05)。見表1。

2.2 2組ICP圍產兒結局比較 高危妊娠組胎兒宮內窘迫、早產、新生兒窒息及低體重兒發生率均高于正常妊娠組(P＜0.05)。高危妊娠組內比較，各種不良結局發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 各組孕婦妊娠期ICP發病情況比較

注:與正常妊娠的比較，*P＜0.05

表22組ICP圍產兒結局比較 例(%)

注:與正常妊娠的比較，*P＜0.05

3 討論

妊娠期肝內膽汁淤積癥是由激素、免疫、遺傳和環境等多種因素共同作用導致的一種疾病。其主要病理機制為妊娠中晚期膽汁代謝障礙及排出受阻，使膽汁淤積于肝細胞及肝內膽管內，引起孕婦血中膽汁酸水平升高及肝功能異常。臨床主要表現為黃疸和皮膚瘙癢等。ICP病程長且病情重時，血循環中異常增高的膽汁酸、膽紅素可在胎盤絨毛間腔沉積，同時刺激滋養細胞增生，發生絨毛間質水腫，使胎盤絨毛間腔狹窄，胎盤血流灌注不足［6］，也可導致胎盤功能變化，影響母胎血氧交換和運輸，引起胎兒慢性或者急性缺氧。在孕婦體內增多的膽汁酸還可激活位于子宮平滑肌細胞的催產素受體，提高其表達水平，促使子宮對催產素敏感性增強，誘發宮縮，引起早產。研究顯示，多種代謝性疾病都會增加ICP的風險［6］。

娠期高血壓疾病患者ICP［6］發生率高于正常妊娠女性。母體高膽汁酸水平對胎盤的物質交換功能造成損害，導致胎兒體內積聚某些有害因子，也可損害胎盤結構，使胎盤血容量下降，新生兒窒息和圍產兒病死率升高［7］;ICP合并HBV感染組胎膜早破及剖宮產率高于ICP組［8］;妊娠期糖尿病時由于胎兒肺發育遲緩，對低氧的耐受性下降，當發生ICP時胎盤血流灌注明顯減少，導致胎兒宮內窘迫和早產發生率升高。妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者ICP發生率也明顯高于正常妊娠者［9］。其機制可能是患者由于體內甲狀腺激素水平降低，促使Na-K-ATP酶活性降低，引起膽汁酸分泌量和流量減少，導致膽汁淤積，增加了發生ICP的幾率。提示甲狀腺激素水平的降低可能是ICP發生的原因之一［10］。

本研究結果表明，與正常妊娠女性比較，合并糖尿病、高血壓或甲狀腺機能減退的高危妊娠女性血清膽汁酸水平較高，ICP發生率增加6～7倍，胎兒宮內窘迫增加3～5倍，早產增4～5倍，初生兒低體重增加2～3倍，新生兒窒息幾率也大大增加。表明這些孕婦ICP病情況更為嚴重，圍產兒不良預后風險更大，提示對于對該人群中ICP的早期診斷和治療尤為重要。

由于膽汁酸是ICP的特征性實驗室診斷依據，已經有研究者建議把ICP相關檢查項目作為孕中晚期常規孕期保健項目［3］。妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南中也建議在ICP高發地區進行常規篩查［11］。

合并糖尿病、高血壓或甲狀腺機能減退的高危妊娠孕婦發生ICP的危險更高，母親妊娠期肝內膽汁淤積癥和圍產兒不良結局風險大大增加。提示在該人群門診常規檢測膽汁酸水平，將有利于其妊娠期肝內膽汁淤積癥的早期診斷和干預并改善圍產兒預后。

1 Lee RH，Incerpi MH，MiIler DA，et al.Sudden fetal death in intrahepatic cholestasis of pregnancy.Obstet Gynecol，2009，113:528-531.

2 陳忠，許建娟，馮一中.妊娠肝內膽汁淤積癥高危因素的Logistic回歸分析.現代預防醫學，2011，38:4376-4377，4380.

3 陳徐.妊娠期肝內膽汁淤積癥早期診治的臨床意義.實用醫院臨床雜志，2013，10:76-77.

4 Jain P.Recurrent intrahepatic cholestasis of pregnancy:ursodeoxycholic acid should be the first line of treatment.J Gastrointestin Liver Dis，2008，17:479-480.

5 曹澤毅.主編中華婦產科學(上冊).第2版.北京:人民衛生出版社，2006.504-505.

6 Sepulvda WH，Conzaleg C，Cruz MA，et al.Wasoconstrective effect of bile acid on isolated human placental chorionic in views.Obstet Gynecol Reprod Biol，1991，42:211.

7 李偉，沈連強，何慧.妊娠期高血壓疾病合并妊娠期肝內膽汁淤積癥35例臨床分析.中國婦產科臨床雜志，2012，13:167-169.

8 吳曼鵬，李卓華，凌華，等.妊娠期肝內膽汁淤積癥合并乙型肝炎病毒感染對圍生兒的影響.廣東醫學，2013，34:1695-1697.

9 王梅，孫麗洲.妊娠合并甲狀腺功能減退的臨床分析.浙江中醫藥大學學報，2012，36:378-381.

10 Pineda G，Aguayo J，Ribalta J，et al.Thyroid function on tests in normal pregnant woman(third trimester)and in pregnant woman with pregnacy choloestas or with acute hepatitis.Rev Med Chil，2000，128:35-43.

11 中華醫學會婦產科學分會產科學組.妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(第1版).中華婦產科雜志，2011，5:391-395.