阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死療效與安全性的Meta分析

劉浙波，夏豪，童隨陽，王欣，李磊，楊洋，李晶

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阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死療效與安全性的Meta分析

劉浙波，夏豪，童隨陽，王欣，李磊，楊洋，李晶

目的 系統評價阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的療效與安全性。方法 檢索中國生物醫學文獻數據庫(1978年—2014年9月)、中國期刊全文數據庫(1994年—2014年9月)、維普數據庫(1999年—2014年9月)、萬方數據庫(1990年—2014年9月)、PubMed(1990年—2014年9月)、CochraneLibrary(2014年第9期)。納入阿替普酶(試驗組)與尿激酶(對照組)靜脈溶栓治療急性心肌梗死的隨機對照試驗(RCTs)，采用Jadad改良法制定的量表評價納入研究的質量，采用RevMan5.2進行Meta分析。結果 共檢索到文獻581篇，按照納入和排除標準，最終納入17篇進行Meta分析。Meta分析結果：試驗組溶栓后再通率高于對照組(RR=1.33，95%CI1.18～1.48，P<0.01)，出血發生率低于對照組[RR=0.42，95%CI0.30～0.58，P<0.01)，心律失常發生率低于對照組(RR=0.76，95%CI0.58～0.98，P=0.04)，再梗死發生率低于對照組 (RR=0.49，95%CI0.32～0.75，P=0.000 9)，病死率低于對照組(RR=0.46，95%CI0.29～0.71，P=0.000 5)。結論 阿替普酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的療效優于尿激酶，且安全性高于尿激酶。

阿替普酶；尿激酶；溶栓；心肌梗死，急性；療效；安全性；Meta分析

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.025

急性心肌梗死(AMI)是指冠狀動脈血液供應急劇減少或中斷引起心肌嚴重而持久的缺血導致心肌壞死[1]。該病起病急驟且兇險，病死率高、預后差，是心血管疾病中最危重的急性事件[2]。緊急開通閉塞血管、恢復血流是治療急性心肌梗死最有效的方法[3]，其中靜脈溶栓治療是救治急性心肌梗死后的再灌注手段之一，特別是在不具備急診介入治療的基層醫院，多為首選方案[4]。隨著醫療技術的快速發展,臨床上不斷涌現新型溶栓藥物,阿替普酶是新型藥物之一,學者們先后報道了該藥物在心肌梗死患者中應用的效果,但是,報道的結果尚存在一定差異,未形成共識[5]。本研究通過對阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的臨床隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析，以探討阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死有效性與安全性的差異，以期為臨床應用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型： 隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象： 納入研究對象為符合美國心臟病學會(ACC)/美國心臟病協會(AHA)關于“急性心肌梗死診斷及治療指南”的診斷標準，診斷為急性心肌梗死的患者，且沒有溶栓禁忌證。排除有腦出血病史、腦血管結構異常以及顱內惡性腫瘤的患者；活動性出血或者出血體質患者(除月經來潮)；嚴重高血壓、活動性潰瘍及二尖瓣病變合并房顫患者；嚴重呼吸系統疾病、血液病，肝、腎功能障礙患者；甲狀腺功能亢進、電解質紊亂和糖尿患者。年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施： 2組均給予常規治療。試驗組在此基礎上先給予肝素5 000 U靜脈推注，隨即用阿替普酶50 mg中的8 mg靜脈推注，1～2 min內完成，余42 mg于90 min內靜脈滴注完畢，然后給予肝素800～1 000 U/h泵入，持續48 h，給予低分子肝素鈣0.6 ml皮下注射，2次/d，共用5 d。對照組按尿激酶2萬U/kg，最大劑量150萬U加入5%葡萄糖或生理鹽水100 ml中，在30 min內滴完，2 h/d共用7 d。其余治療2組間相同，包括抗血栓、抗凝、病因及對癥治療等。

1.1.4 結局指標： 藥物溶栓再通率、出血等不良反應發生率及病死率。(1)血管再通判定指標：①60～90 min內抬高的ST段至少回落50%；②TnTI峰值提前至發病12 h內，CK-MB峰值前提到14 h內；③2 h內胸痛癥狀明顯緩解；④治療后24 h內出現再灌注心律失常。4項中有2項或以上者考慮再通，但第3項和第4項組合不能判定再通。(2)記錄患者住院期間心律失常、心力衰竭、心源性休克、心源性猝死等主要不良反應發生率。(3)出血并發癥發生率：包括輕度出血、中度嚴重出血及腦出血的發生率。輕度：不需要輸血，也無血流動力學受損，包括皮下出血小血腫穿刺部位滲血黏膜出血等；中度：出血需要輸血，但未引起需要干預的血流動力學異常；嚴重(威脅生命)：顱內出血或出血導致血流動力學異常需要干預者。

1.2 文獻檢索 以“阿替普酶”“尿激酶”“急性心肌梗死”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫(1978年～2014年9月)、中國期刊全文數據庫(1994年—2014年9月)、維普數據庫(1999年—2014年9月)、萬方數據庫(1990年—2014年9月)；以“alteplase”、“Urokinase”“Acute myocardial infarction ”等為檢索詞檢索Pubmed(1990年—2014年9月)、Cochrane Library (2014年9月)。

1.3 資料提取 獨立閱讀所獲文獻題目和摘要,在排除明顯不符合納入標準的試驗后,閱讀可能符合納入標準的試驗全文,以確定是否符合納入標準。使用統一的數據提取表提取，提取資料主要包括：(1)一般資料：題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；(2)研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施；(3)測量指標：再通率、與試驗相關的不良反應發生率及病死率。

1.4 質量評價 所選文獻使用Jadad改良法制定的量表進行評價。具體方法如下：(1)隨機序列的產生，恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(2)分配隱藏，恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分，未使用0分；(3)盲法，恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(4)撤出與退出：描述了為1分，未描述為0分。總分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協助網提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比(OR)為效應量，計量資料采用加權均數差(WMD)為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算95%可信區間(CI)，以P<0.05為差異有統計學意義。各納入研究結果間的異質性采用I2檢驗。當各研究間有統計學同質性時(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性時(P≤0.10，I2≥50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況 最初檢索國內484篇，國外97篇，按照納入及排除標準，共有17篇符合要求[6～22]，均為中文文獻。研究過程中，試驗組發生出血并發癥45例，心律失常并發癥84例，再梗死并發癥28例，死亡26例；對照組發生出血105例，心律失常109例，再梗死58例，死亡58例。

表1 納入研究文獻的基本情況及質量分析

注：T/C試驗組/對照組;①再通率;②出血并發癥;③心律失常;④再梗死;⑤心源性休克;⑥死亡

2.2 納入文獻的質量評價 納入的17篇文獻均采用隨機分組，但未說明采用隨機分組方法。所有納入的文獻中均未對有無退出或失訪例數進行詳細描述。按照Jadad評分17篇文獻均為低質量研究。見表1。

2.3Meta分析結果

2.3.1 溶栓后再通率： 11項研究報道了溶栓后再通率。各研究間存在異質性(P=0.002，I2=65%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示：RR=1.33，95%CI1.18～1.48，總效應檢驗Z=4.91，P<0.01，表明試驗組與對照組靜脈溶栓治療急性心肌梗死溶栓后再通率有顯著性差異(P<0.05)，阿替普酶治療急性心肌梗死效果優于尿激酶。見圖1。

圖1 2組AMI溶栓后再通率的Meta分析

2.3.2 出血發生率： 14項研究報道了出血并發癥發生率，共150例患者。各研究間不存在異質性(P=0.82，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：RR=0.42，95%CI0.30～0.58，總效應檢驗Z=5.25，P<0.01，表明試驗組與對照組靜脈溶栓治療急性心肌梗死出血并發癥發生率有顯著性差異(P<0.05)。見圖2。

2.3.3 心律失常發生率： 13項研究報道了心律失常發生率，共193例患者。各研究間不存在異質性(P=0.05，I2=44%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：RR=0.76，95%CI0.58～0.98，總效應檢驗Z=2.10，P=0.04，表明試驗組與對照組靜脈溶栓治療急性心肌梗死心率失常發生率有顯著性差異(P<0.05)，表明阿替普酶治療急性心肌梗死心律失常發生率低于尿激酶。見圖3。

圖2 2組AMI溶栓后出血發生率的Meta分析

圖3 2組AMI溶栓后心律失常發生率的Meta分析

2.3.4 再梗死發生率： 15項研究報道了再梗死發生率，共86例患者。各研究間不存在異質性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：RR=0.49，95%CI0.32～0.75，總效應檢驗Z=3.33，P=0.000 9，表明試驗組與對照組靜脈溶栓治療急性心肌梗死再梗死發生率有顯著性差異(P<0.05)，即阿替普酶治療急性心肌梗死再梗死發生率低于尿激酶。見圖4。

圖4 2組AMI溶栓后再梗死發生率的Meta分析

2.3.5 病死率 15項研究報道了病死率，共84例患者。各研究間不存在異質性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：RR=0.46，95%CI0.29～0.71，總效應檢驗Z=3.48，P=0.000 5，表明試驗組與對照組靜脈溶栓治療急性心肌梗死病死率有顯著性差異(P<0.05)，即阿替普酶治療急性心肌梗死病死率低于尿激酶。見圖5。

圖5 2組AMI溶栓后病死率的Meta分析

2.3.6 發表偏倚： 以各研究的OR值為橫坐標，OR對數值標準誤(SE)為縱坐標繪制成漏斗圖。試驗組和對照組治療急性心肌梗死的再通率、出血、心律失常、再梗死、病死率合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對稱，也不呈下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發表性偏倚，可能與陰性文獻難于發表有關。見圖6～10。

圖6 2組AMI溶栓后再通率漏斗圖

圖7 2組AMI溶栓后出血發生率漏斗圖

圖8 2組AMI溶栓后心律失常發生率漏斗圖

圖9 2組AMI溶栓后再梗死發生率漏斗圖

圖10 2組AMI溶栓后病死率漏斗圖

2.3.7 敏感性分析： 在本研究的有效性和安全性指標的Meta分析中，逐一排除某研究重新進行Meta分析后的結果與未排除前比較，改變不明顯，在轉變模型進行Meta分析后，結果改變同樣不明顯，說明此次Meta分析結果較可靠。

3 討 論

急性心肌梗死是心內科最常見的疾病之一，具有病情不穩定、進展快、病死率高，易發生心律失常、心力衰竭、低血壓和心源性休克等并發癥等特點[23～25]。治療AMI的最重要措施是使梗死相關冠狀動脈恢復血流再灌注。溶栓治療是救治急性心肌梗死后再灌注的手段之一[26，27]，與經皮冠狀動脈介入治療(PCI)和冠狀動脈旁路移植術(CABG)相比，早期快速的靜脈溶栓治療不但能開通閉塞的冠狀動脈血管，使心肌梗死的病死率明顯下降[28]，還具有經濟、簡便、快速及易于操作等特點。

尿激酶是第一代溶栓藥物，其性質是一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，可使體循環中無活性的纖溶酶原轉變為有活性的纖溶酶，水解血栓中的纖維蛋白。但尿激酶溶栓選擇性較差，溶栓治療的同時會使全身纖維蛋白溶解，導致患者出現嚴重的并發癥，現已基本不用。阿替普酶是一種通過基因工程技術制備的，纖維蛋白溶酶原激活劑，可選擇性地激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原，轉化為纖溶酶使血栓溶解，對全身的纖溶活性影響較小，降低了出血的風險[29]。阿替普酶在人體中天然存在，不具備抗原性，其半衰期為4～5min，起效迅速，作用快，具有快速、使用簡便、安全性高[30]。由于尿激酶對纖維蛋白無選擇性，而阿替普酶對纖維蛋白有選擇性，所以溶栓效力強、速度快、出血風險小。因此，阿替普酶在治療急性心肌梗死中具有更高的安全性及有效性[31]。

Meta分析結果顯示：阿替普酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死溶栓后再通率顯著高于尿激酶，而出血、心律失常、再梗死、死亡發生率顯著低于尿激酶。綜上所述：阿替普酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死的有效性高于尿激酶，且安全性高于尿激酶。鑒于本研究的結果論據不夠充分，納入的樣本量太少，質量偏低，論證強度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質量國內外的臨床隨機對照試驗來進一步研究以使結果更有說服力。建議在今后的研究中進行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，以得出更為可靠的結論指導臨床應用。

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Efficacy and safety of intravenous thrombolytic therapy with alteplase and urokinase for the treatment of acute myocardial infarction: A Meta-analysis

LIUZhebo,XIAHao,TONGSuiyang,WANGXin,LILei,YANGYang,LIJing.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,ChinaCorrespondingauthor:XIAHao,E-mail:xiahao1966@163.com

Objective To systemic review the efficacy and safety of alteplase and urokinase thrombolytic therapy in acute myocardial infarction.Methods Searched on CBMdisc (1978-2014 September), China journal full text database (1994-2014 September), VIP database (1999-2014 September), Wanfang database (1990-2014 September), PubMed (1990-2014 September), Cochrane Library (2014 ninth period). Included alteplase (experimental group) and urokinase (control group) randomized controlled trial of intravenous thrombolytic therapy in the treatment of acute myocardial infarction (RCTs), scale for assessment formulated by modified Jadad method the quality of the included studies, using RevMan5.2 Meta analysis.Results A total of 581 literatures were retrieved. According to inclusion and exclusion criteria, finally 17 articles were included for Meta-analysis. The Meta-analysis results: experimental group after thrombolysis' recanalization rate higher than that of the control group (RR=1.33, 95%CI 1.18-1.48,P<0.01),bleedingratelowerthanthatofthecontrolgroup, (RR= 0.42, 95%CI0.30-0.58,P<0.01),arrhythmiaincidencewaslowerthanthatofthecontrolgroup(RR= 0.76, 95%CI0.58-0.98,P=0.04),re-infarctionratelowerthanthatofthecontrolgroup(RR= 0.49, 95%CI0.32-0.75,P=0.000 9),themortalityrateislowerthanthecontrolgroup(RR= 0.46, 95%CI0.29-0.71,P=0.000 5).Conclusion Alteplase intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction curative effect is better than that of urokinase.

Alteplase; Urokinase; Thrombolysis;Myocardial infarction，acute;Efficacy; Safety；Meta analysis

國家自然科學基金(No.81270184)

430060 武漢大學人民醫院心內科 通信作者： 夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

2014-10-22)