鹽酸曲美他嗪輔治對老年不穩定型心絞痛患者血漿Hcy、MMP-9及血管內皮功能的影響

肖月，趙德友，張銀，董寧超，趙翠竹

?

鹽酸曲美他嗪輔治對老年不穩定型心絞痛患者血漿Hcy、MMP-9及血管內皮功能的影響

肖月，趙德友，張銀，董寧超，趙翠竹

目的 探討鹽酸曲美他嗪輔治老年不穩定型心絞痛(UA)患者后血漿同型半胱氨酸(Hcy)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)和內皮功能的變化。方法 將UA患者(年齡≥60歲)150例按隨機數字表法分為對照組(75例)和觀察組(75例)，2組均接受硝酸酯類、阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑等常規，觀察組加用鹽酸曲美他嗪(20mg，3次/d)，2組治療1個月，治療前后檢測患者血漿Hcy、MMP-9水平及內皮細胞功能。結果 治療前2組患者Hcy、MMP-9與內皮功能無顯著差異(P﹥0.05)；治療1個月后，2組Hcy、MMP-9、內皮素-1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)均明顯降低(P<0.05)，一氧化氮(NO)及肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張變化率(FMD)均明顯升高(P<0.05)。且觀察組改善均優于對照組(P<0.05)。結論 鹽酸曲美他嗪通過降低Hcy、ET-1與vWF水平、增加NO水平改善血管內皮功能，同時降低MMP-9水平預防心肌重塑。

鹽酸曲美他嗪；心絞痛，不穩定型；同型半胱氨酸；基質金屬蛋白酶-9；內皮功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.003

不穩定型心絞痛(unstable angina, UA)是一種介于穩定型心絞痛和急性心肌梗死之間的心肌局部缺血狀態，其病理機制是在粥樣硬化病變基礎上發生冠狀動脈內膜下出血、斑塊破裂、破損處血小板與纖維蛋白凝集形成血栓、冠狀動脈痙攣以及遠端小血管栓塞引起的急性或亞急性心肌供氧減少[1]，而內皮功能損傷是始動環節。研究表明，高濃度同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)可損傷阻力血管和容量血管的內皮細胞功能[2]?；|金屬蛋白酶(matrix metalloproteina-ses, MMPs)特異高效地降解細胞外基質，參與心室重構中的細胞外基質降解過程[3]?，F觀察鹽酸曲美他嗪治療老年UA患者后血漿Hcy與MMP-9水平及內皮細胞功能的影響，旨在探討其臨床療效及應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月—2014年2月我院門診或住院部收治的老年UA患者150例，均符合UA診斷標準[4]。入選標準：(1)年齡≥60歲；(2)靜息或動態心電圖有ST-T段改變(ST下移≥1 mm)；(3)原為穩定型心絞痛，在1個月內疼痛發作的頻率增加，程度加重、時限延長、誘發因素變化、硝酸類藥物緩解作用減弱；(4)1個月內新發心絞痛，并因較輕的負荷誘發；(5)休息狀態下發作心絞痛或較輕微活動即可誘發，發作時表現為ST段抬高的變異型心絞痛。具備(1)、(2)及(3)～(5)特點之一者。排除標準：(1)年齡<60歲；(2)穩定型心絞痛或心肌梗死；(3)嚴重心、肝、腎功能障礙；(4)服用藥物過敏者。150例按數字法隨機分為對照組與觀察組。對照組75例，其中男42例，女33例；年齡60～90(76.4±13.5)歲；病程8 d～3年，平均(1.2±0.8)年；合并高血壓29例，糖尿病24例，高脂血癥20例。觀察組75例，其中男40例，女35例；年齡60～91(77.1±14.2)歲；病程10 d～4年，平均(1.3±1.1)年；合并高血壓32例，糖尿病26例，高脂血癥22例。2組患者性別、年齡、病程及合并疾病等比較，差異無統計學意義(P﹥0.05)，具有可比性。本試驗經醫院倫理委員會審批，并由患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患者均接受常規抗心絞痛藥物如硝酸甘油片、阿司匹林、阿托伐他汀鈣、卡維地洛等治療。觀察組在常規藥物治療基礎上加用鹽酸曲美他嗪20mg，每天3次，治療4個月進行評價。

1.3 觀測指標

1.3.1 血漿Hcy與MMP-9水平測定： 治療前后，2組患者均在空腹狀態下靜脈采血約3ml(EDTA抗凝)，低溫狀態下以4 000r/min離心10min，微量移液器取上清液，-80℃保存待測。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)分別測定血漿Hcy及MMP-9水平，Hcy試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，MMP-9試劑盒購自上海生工生物工程有限公司，操作步驟根據說明書進行。

1.3.2 內皮素(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮(NO)及血管性血友病因子(vWF)檢測：ET-1測定應用放射免疫法，試劑盒購自北京東亞免疫技術研究所；NO測定采用亞硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所；vWF測定采用ELISA法，試劑盒購自上海太陽生物技術公司。

1.3.3 肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張變化率(flow-mediateddilation，FMD)檢測： 采用美國5500型彩色多普勒超聲診斷儀，由有經驗的超聲科醫師在不知道分組的情況進行測定。分別檢測患者休息時肱動脈內徑和反應性充血后肱動脈內徑。FMD即反應性充血前后肱動脈內徑的變化率，其計算公式FMD(%)=(反應性充血后肱動脈內徑-基礎狀態肱動脈內徑)/基礎狀態肱動脈內徑×100%。

2 結 果

2.1Hcy與MMP-9比較 治療前2組患者Hcy與MMP-9水平比較無統計學差異(P﹥0.05)；治療1個月后，2組血漿Hcy與MMP-9濃度均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組較對照組下降更為顯著(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血漿Hcy與MMP-9水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.01

2.2 內皮功能比較 治療前2組血漿ET-1、NO、vWF及FMD比較差異無統計學意義(P﹥0.05)。治療1個月后2組內皮功能均有較明顯的改善(P<0.05)，且與對照組比較，觀察組ET-1與vWF水平顯著降低，而NO及FMD水平則明顯升高(P<0.05)。見表2。

3 討 論

不穩定型心絞痛常存在血管內皮功能異常，導致脂質沉積、斑塊形成及不穩定斑塊破裂，當粥樣斑塊纖維帽內存在炎性反應時，易導致血小板激活，繼發血栓形成[5]，發展為急性心肌梗死。因此，保護血管內皮對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病具有重要意義[6，7]。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成。研究發現，正常生理情況下血管內皮釋放NO，使Hcy的巰基亞硝基化，繼而抑制巰基依賴的過氧化物生成。高濃度Hcy致使血管依賴內皮的舒張功能降低，損壞血管內皮功能[8，9]。MMP-9一方面通過降解組織內彈性蛋白及IV型膠原而破壞細胞外基質完整性，致使血管中層平滑肌細胞遷移至內膜，并大量增殖加劇斑塊形成；另一方面誘導血管平滑肌細胞釋放TNF-α增多，加劇血管中層平滑肌細胞凋亡，致使斑塊失去支撐而易于破裂，導致冠心病急性發作[10～12]。

表2 2組患者血管內皮功能比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較,bP<0.01

鹽酸曲美他嗪是一種新型抗心肌缺血藥物，可特異性抑制脂肪酸氧化并刺激心肌細胞葡萄糖氧化，促進ATP生成增多，從而發揮保護心肌細胞、改善心肌細胞受損功能[13～16]。劉衛強[17]采用鹽酸曲美他嗪對冠心病合并心功能不全的患者進行治療，其臨床總有效率為87.5%，且左心室射血分數顯著高于對照組(P<0.05)，說明鹽酸曲美他嗪可顯著改善冠心病患者心功能。然而，有關曲美他嗪對不穩定型心絞痛血管內皮功能鮮有報道[18，19]。本研究發現，不穩定型心絞痛常規治療基礎上聯合應用鹽酸曲美他嗪，可顯著降低血漿Hcy、MMP-9、ET-1和vWF水平，而NO及肱動脈血流介導的FMD則明顯升高，這些結果表明，曲美他嗪不僅能夠改善心肌細胞內的能量代謝，還能夠改善血管內皮功能，共同對抗心肌缺血、缺氧狀態，減少心肌損傷，提高心室收縮功能，值得臨床應用及推廣。

1BasraSS,ViraniSS,PaniaguaD,etal.Acutecoronaysyndromes:unstableanginaandnon-STelevationmyocardialinfarction[J].CardiolClin, 2014, 32(3):353-370.

2JakubowskiH.Thepathophysiologicalhypothesisofhomocysteinethilactone-mediatedvasculardisease[J].JPhysiolPharmacol, 2008,9(suppl9):155-167.

3 金曉宇，于睿. 曲美他嗪對陳舊心梗合并心衰患者CRP和心功能的影響 [J]. 大家健康(學術版)，2012,56(5)：2-4.

4 中華醫學會心血管病學分會.不穩定性心絞痛診斷和治療建議[J].中華心血管病雜志,2000,28(6):409-412.

5 龐洲，查贛，許爾鳳. 丹參多酚酸鹽對老年不穩定型心絞痛患者血液流變學及內皮功能的影響 [J]. 實用藥物與臨床，2014，1(17)：38-40.

6 王正龍,石蓓,劉志江,等.地奧心血康軟膠囊對冠心病患者脂質過氧化及內皮功能的影響[J].中國中西醫結合雜志,2012,32(6):782-784.

7 鄧遠瓊,張志娟,李宏翔,等.血管內皮功能及同型半胱氨酸對冠心病的預測價值研究[J].中國全科醫學,2013,16(31):3672-3675.

8SundstromJ,SullivanL,SelhubJ,etal.Relationsofplasmahomocysteinetoleftventricularstructureandfunction:theFraminghanHeartStudy[J].EuropeanHeartJournal, 2004,25(6)：523-530.

9 寧玉珍，毛節明.高同型半胱氨酸血癥致心血管疾病的作用機制 [J]. 內蒙古醫學雜志，2010,42(4)：468-469.

10 張學斌，苗鳳云. 冠心病患者血清MMP-9水平及臨床意義 [J]. 中國社區醫師，2014,16(30)：110-112.

11 羅萍,王麗霞,朱好輝,等.阿托伐他汀聯合依折麥布對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].中華實驗外科雜志,2014,31(2):289-291.

12 趙偉,李婷婷,李瑩,等.冠心病患者炎性因子與急性冠狀動脈綜合征的相關性分析[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(2):207-208.

13 桑文鳳，桑桂梅，趙習德.曲美他嗪對老年缺血性心肌病患者缺血心肌的能量代謝及心臟功能的影響 [J]. 中國老年學雜志，2014,4(34)：915-917.

14 高新,袁菲,王天彬.鹽酸曲美他嗪治療穩定型心絞痛療效觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志，2008,11(3):382-383.

15 高俊峰.鹽酸曲美他嗪與阿托伐他汀聯合治療不穩定型心絞痛臨床觀察[J].中國醫藥，2012,7(8):919-920.

16 龔中明.鹽酸曲美他嗪治療冠心病穩定勞力型心絞痛的療效探討[J].中外健康文摘,2014,11(26):193.

17 劉衛強.鹽酸曲美他嗪治療冠心病合并心功能不全臨床療效[J].內科,2014,9(1):30-31.

18 陳娟，胡曉軍，王四坤，等.鹽酸曲美他嗪治療慢性肺源性心臟病心力衰竭34例臨床觀察[J].疑難病雜志，2012，11(5)：334-336.

19 強玉娜，王同昂.鹽酸曲美他嗪治療慢性心功能不全臨床觀察[J].中國當代醫藥，2012，19(31)：82-83.

Effects of trimetazidine on plasma levels of homocysteine, matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial function in elderly patients with unstable angina

XIAOYue,ZHAODeyou,ZHANGYin,DONGNingchao,ZHAOCuizhu.

DepartmentofCardiology,DaxingDstrictPeople'sHospital,Beijing102600,China

Objective To investigate the levels of plasma homocysteine (Hcy) levels, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and the endothelial function after use the trimetazidine hydrochloride in treatment of elderly patients with unstable angina pectoris (UA).Methods Totally 150 cases with UA patients (age≥60 years) were randomly divided into control group (75 cases) and observation group (75 cases)by random number table,2 groups received nitrates, aspirin, statins, beta blockers and other conventional, the observation group added trimetazidine hydrochloride (20 mg, 3 times/d), 2 groups received 1 month of treatment, level of plasma Hcy, MMP-9 and endothelial cells function before and after treatment were tested.Results There were no significant difference of Hcy, MMP-9 and endothelial function between the 2 groups before treatment (P>0.05);after1monthtreatment, 2groups'Hcy,MMP-9,endothelin-1 (ET-1)andvonWillebrandfactor(vWF)weresignificantlydecreased(P<0.05),nitricoxide(NO)andbrachialarteryflowmediatedendothelialdependentdilatationrate(FMD)weresignificantlyincreased(P<0.05).Theobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup(P<0.05). Conclusion Trimetazidine hydrochloride can improve endothelial function by reducing Hcy, ET-1 and vWF levels, and increasing NO levels, and reduced MMP-9 level to prevent of myocardial remodeling.

Trimetazidine hydrochloride;Angina pectoris，unstable;Homocysteine; Metalloproteinase-9;Endothelial function

102600 北京市大興區人民醫院心內科

2014-09-25)