低分子肝素聯合潑尼松治療小兒腎病綜合征的療效觀察

陳英，高彪，丁瑛，田遠玲，程旭

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低分子肝素聯合潑尼松治療小兒腎病綜合征的療效觀察

陳英，高彪，丁瑛，田遠玲，程旭

目的 探討低分子肝素聯合強的松治療小兒腎病綜合征的臨床療效及對腎功能、凝血系統的影響。方法 收集2011年1月—2014年1月原發性腎病綜合征患兒68例，隨機分為觀察組及對照組，每組34例。2組均給予綜合治療及強的松對癥治療，觀察組在對照組基礎上給予低分子肝素治療，2組均連續治療4周后評價療效。結果 觀察組治療有效率為91.2%，高于對照組的79.4%(χ2=52.418，P<0.05)。2組患兒治療后24h尿蛋白、血漿白蛋白、血總膽固醇水平、血肌酐、尿素氮及血肌酐清除率較治療前均明顯改善(對照組t=22.981、-2.795、2.358，P<0.01，觀察組t=2.234、-2.415、2.508，P<0.05)，觀察組治療后各指標水平均顯著優于對照組(t=2.247、-2.615、2.374，P<0.05)。治療后2組患兒凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間較治療前無顯著差異(P>0.05)，治療期間均無肝腎功能損害、內臟及消化道出血等嚴重不良反應發生。結論 低分子肝素聯合強的松治療小兒腎病綜合征安全有效，能明顯改善患兒腎功能，值得臨床進一步推廣應用。

低分子肝素；強的松；腎病綜合征，小兒；腎功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.019

小兒腎病綜合征是兒童泌尿系統的常見疾病之一，是由于腎小球濾過膜的通透性增高，造成大量血漿蛋白隨患者尿液排出體外而形成的臨床綜合征，根據發病原因又可分為原發性腎病綜合征和繼發性腎病綜合征[1，2]。該病病因尚未完全明確，且病情易反復、遷延，嚴重影響患兒的身心健康。目前臨床中小兒腎病綜合征的傳統治療藥物為糖皮質激素，雖然其療效明顯，但對小兒患者的不良反應較大，長期單一用藥容易引起消化系統潰瘍、高血壓、高血脂、骨質疏松甚至生長發育遲緩等不良反應，因此限制了該類藥物在臨床中的推廣應用[3，4]。低分子肝素(LMWH)由肝素衍生而來，相比肝素具有抗凝作用強、生物利用度高等優點，且對血小板及血漿的親和力減小，大大降低了自發性出血的風險，逐漸應用于小兒腎病綜合征的臨床治療中[2，5]。然而，其對小兒腎病綜合征患者的療效及對患兒腎功能的影響仍有待進一步探討。本文對腎病綜合征患兒采用低分子肝素聯合強的松進行治療，并對其臨床療效及腎功能、凝血系統進行評價，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月—2014年1月于我院進行治療的原發性腎病綜合征患兒68例為研究對象，均符合小兒原發性腎病綜合征的診斷標準[6]：(1)蛋白尿(尿蛋白>50 mg·kg-1·d-1且持續兩周以上)；(2)低蛋白血癥(血漿白蛋白<30 g/L)；(3)水腫；(4)高脂血癥(血漿膽固醇>5.7 mmol/L)。患兒經臨床及實驗室檢查排除狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等繼發性腎病綜合征，無凝血功能障礙及其他用藥禁忌證，無家族遺傳病史。將患兒按數字法隨機分為觀察組及對照組，每組34例。對照組男23例，女11例，年齡2～9(5.6±2.9)歲，病程1～10(4.8±3.7)個月；觀察組男24例，女10例，年齡2～9(5.5±2.6)歲，病程1～9(4.5±3.4)個月。2組患兒性別、年齡、病程比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。2組患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組患兒均對癥給予利尿消腫、抗感染、降壓、維持水電解質及酸堿平衡等綜合治療方法。對照組給予強的松(武漢興眾誠科技有限公司生產)1.5～2mg·kg-1·d-1，3次/d，尿蛋白轉陰2周后將劑量改為2～3mg·kg-1·d-1，隔日服用，服用4周后逐步減量，每2～3周遞減3～4mg，直至停藥。觀察組在對照組基礎上給予低分子肝素(海南通用同盟有限公司生產)120～50U·kg-1·d-1皮下注射，1次/d，對照組給予0.9%氯化鈉注射液0.3～0.4ml皮下注射，1次/d，連用4周后觀察療效。2組患兒均未使用其他免疫抑制劑，治療期間囑患兒注意臥床休息，給予優質蛋白、富含微量元素、低鹽、低脂飲食。

1.3 觀察指標 分別于治療前及治療后4周測定患兒24h尿蛋白定量、血漿白蛋白(Alb)、血總膽固醇(TC)、腎功能指標血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血肌酐清除率(Ccr)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。

1.4 療效評定 治療后4周對患者進行療效評定[7]。完全緩解：尿蛋白轉陰，水腫癥狀消失，24h尿蛋白量<0.3g/d連續3d，Alb>35g/L；部分緩解：尿蛋白陽性或弱陽性，水腫癥狀有所緩解，24h尿蛋白量0.3～2.0g/d連續3d；無效：尿蛋白陽性，水腫癥狀無改善，24h尿蛋白量>2.0g/d；惡化：臨床癥狀及體征加重，腎功能損傷較治療前嚴重，Ccr明顯下降或SCr上升到治療前的50%以上。治療總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。對患兒治療期間出血、 過敏等不良反應進行觀察并統計。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為91.2%，高于對照組的79.4%(χ2=52.418，P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較,aP<0.05

2.2 24h尿蛋白、Alb、TC水平比較 治療4周后，2組患兒24h尿蛋白、Alb及TC水平較治療前均明顯改善(對照組t=22.981、-2.795、2.538，P<0.01；觀察組t=2.234、-2.415、2.508，P<0.05)，且觀察組各指標水平顯著優于對照組(t=2.247、-2.615、2.374,P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療前后24 h尿蛋白、Alb、TC水平比較

注：與治療前比較,aP<0.05,bP<0.01; 與對照組治療后比較,cP<0.05

2.3 腎功能指標比較 2組患兒治療后SCr、BUN及Ccr水平與治療前比較均有顯著性差異(對照組t=2.642、2.087、-2.324；觀察組t=2.704、2.162、-2.448,P<0.05)，且觀察組治療后SCr、BUN及Ccr水平均明顯優于對照組治療后水平(t=2.681、2.127、-2.385,P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒治療前后SCr、BUN、Ccr比較

注：與治療前比較,aP<0.05; 與對照組治療后比較,bP<0.05

2.4PT及APTT比較 治療后2組患兒PT及APTT水平較治療前及組間比較無顯著差異(P>0.05)，且均在正常范圍內。見表4。

表4 2組患兒PT及APTT比較

2.5 不良反應 觀察組出現皮下瘀斑2例，2組患兒治療期間均未發生肝腎功能損害、內臟及消化道出血等嚴重不良反應。

3 討 論

小兒腎病綜合征的臨床癥狀主要表現為蛋白尿、高脂血癥、低蛋白血癥及水腫[8]。其中，高脂血癥使患兒血液處于高凝狀態并極易并發血栓，導致病情進一步發展及加重，且病情易反復、遷延，對患兒身體健康造成很大的影響[9]。患兒由于體內凝血因子IX、XI下降，纖維蛋白原及β-血栓球蛋白增加，血小板水平升高且血小板黏附力及凝聚力顯著增強，使患兒抗凝血酶Ⅲ及抗纖溶酶活性降低[10]。此外，由于患者肝臟合成脂蛋白增加而脂蛋白分解減弱，造成脂代謝異常，導致高脂血癥[11]。高脂血癥可進一步加重腎小球損傷，使血管緊張素II水平升高，腎小球出球小動脈異常收縮，腎小球內毛細血管壓力增高，導致蛋白尿漏出[12]。患兒血液的高凝程度與腎臟損傷的嚴重性及活動性密切相關，因此，對腎病綜合征患兒進行積極的抗凝治療有利于病情的緩解。

糖皮質激素作用迅速，可通過抑制醛固酮和抗利尿激素的分泌，控制炎性反應并改善腎小球基底膜的通透性，是治療小兒腎病綜合征的傳統藥物之一[13]。然而，由于多數患兒并存高凝血狀態，易導致腎內凝血及腎小球毛細血管內微血栓形成，影響激素的治療效果，且利尿劑和糖皮質激素的使用可使患兒的高凝血狀態進一步加重，從而加重腎小球損傷和腎小管基質纖維化，影響患兒的預后[14]。低分子肝素是通過化學解聚或酶化解聚生成的肝素片段，分子量約4 000～6 000U，具有安全性高、半衰期長、生物利用度高等優點，可抑制體內凝血酶Ⅲ、凝血因子Xa及凝血酶的活性，加強抗凝作用，減輕腎小球內的高凝狀態，修補腎小球基底膜，改善腎功能[15]。低分子肝素對PT及APTT的影響有限，因此不會像普通肝素易發生出血現象。除此之外，低分子肝素還具有抑制炎性反應、擴張血管、降低血壓、促進纖維和細胞外基質降解等作用。

本觀察組患者在強的松治療基礎上加用低分子肝素治療4周后，療效較對照組明顯提高,且治療期間2組均無肝腎功能損害、內臟及消化道出血等嚴重不良反應發生，藥物安全性良好，與國內外研究一致[16，17]。表明低分子肝素與激素類藥物聯合使用可發揮協同作用，在降低患兒蛋白尿、提高血漿白蛋白含量的同時，可明顯改善患兒血液的高凝狀態，從而抑制腎小球內微血栓的形成[18]，保護和改善患兒的腎功能,值得臨床進一步推廣應用。

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Therapeutic effect of low molecular heparin combined with prednisone on renal function in children with nephritic syndrome and influence

CHENYing,GAOBiao,DINGYing,TIANYuanling,CHENGXu.

DepartmentofPediatrics,WuhanEastWestLakeDistrictPeople'sHospital,HubeiProvince,Wuhan430040,China

Objective To investigate the effect of low molecular heparin combined with prednisone in the treatment of nephrotic syndrome in children, and effect on renal function, the blood coagulation system.Methods From 2011 January to 2014 January, 68 cases of children with primary nephrotic syndrome were collected; they were randomly divided into observation group and control group, 34 cases in each group. The 2 groups were given comprehensive treatment and prednisone, the observation group also received low molecular heparin treatment, 2 groups were treated for 4 weeks, and then the effect was evaluated.Results The observation group's effective rate was 91.2%, which was higher than that of the control group of 79.4% (χ2=52.418，P<0.05).Aftertreatment, 2groupsofchildren's24hurinaryprotein,plasmaalbumin,bloodtotalcholesterollevel,bloodureanitrogenandcreatinine,bloodcreatinineclearancerateweresignificantlyimprovedthanbeforetreatment(controlgroup:t=22.981、-2.795、2.358，P<0.01;observationgroup:t=2.234、-2.415、2.508，P<0.05),thesefactorsintheobservationgroupweresignificantlybetterthanthecontrolgroup(t=2.247，-2.615，2.374，P<0.05).Afterthetreatment, 2groups'prothrombintimeandactivatedpartialthromboplastintimerevealednosignificantdifferencethanbeforetreatment(P>0.05),nooccurrenceofdamagetoliverandkidneyfunction,internalorgansanddigestivetractbleedingandotherseriousadversereactionsduringthetreatmentperiod.Conclusion The low molecular heparin combined with prednisone in treatment of nephrotic syndrome in children is safe and effective; it can significantly improve the renal function in children, worthy of further clinical application.

Low molecular heparin; Prednisone; Nephritic syndrome; Children; Renal function

430040 武漢市東西湖區人民醫院兒科

2014-10-10)