伏立康唑治療兒童血液系統惡性腫瘤伴發侵襲性真菌感染的臨床分析

趙愛玲 劉煒

伏立康唑治療兒童血液系統惡性腫瘤伴發侵襲性真菌感染的臨床分析

趙愛玲 劉煒

目的評價伏立康唑治療兒童血液系統惡性腫瘤伴發侵襲性真菌感染的療效及安全性。方法46例血液系統惡性腫瘤伴發侵襲性真菌感染的患兒, 給予伏立康唑治療。重癥者首日予以負荷劑量6 mg/ (kg·次), q.12 h., 次日起給予維持劑量4 mg / (kg·次), q.12 h.；輕癥者給予伏立康唑片口服,劑量為200 mg, q.12 h., 序貫治療14～42 d。觀察療效。結果伏立康唑有效率為67.4％, 只有少數患兒出現輕度肝功能損害、胃腸道反應、視覺異常等不良反應。結論伏立康唑治療兒童血液系統惡性腫瘤伴發侵襲性真菌感染效果好, 毒副作用少, 是一種安全高效的抗真菌藥物, 值得臨床推廣。

伏立康唑；侵襲性真菌感染；血液系統惡性腫瘤

隨著化療藥物、免疫抑制劑、廣譜抗生素以及激素等聯合應用, 使得原本就存在免疫缺陷的血液系統腫瘤患兒侵襲性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的發生率不斷增高。但是由于IFI病情進展迅速, 病死率高, 已成為威脅血液腫瘤患兒長期生存的主要因素之一。近年來, 中國侵襲性真菌感染工作組和兒科呼吸學組相繼制訂了有關IFI的診療標準和指南[1,2］, 為臨床及時診治兒童IFI提供了可靠的理論依據和實踐指導。伏立康唑作為新型的三唑類藥物, 具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點, 對念珠菌、曲霉菌及少見的霉菌均有良好的抗菌活性。本文回顧性分析3年來本科利用伏立康唑針劑或片劑治療血液系統腫瘤合并IFI患兒46例, 并對臨床療效等方面進行分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本科2011年7月～2014年6月46例住院患兒為研究對象。其中男26例, 女20例。年齡10個月～14歲, 中位年齡8歲。根據形態學(M)、免疫學(I)、細胞遺傳學(C)及分子生物學(M)診斷, 急性髓細胞白血病18例, 急性淋巴細胞白血病23例, 多發性骨髓瘤2例, 非霍奇金淋巴瘤3例。

1.2 主要臨床表現 血液系統腫瘤合并IFI主要累及患兒呼吸系統, 發熱為主要表現, 并伴有咳嗽咯痰、胸悶胸痛等,占80.4％ (37/46)。消化系統癥狀為腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等,占13.0％ (6/46), 其中3例患兒同時累及呼吸和消化系統；口腔和血液系統占6.5％(3/46)。用伏立康唑前均聯合使用過廣譜抗菌藥物(包括第三代頭孢菌素、萬古霉素等)。

1.3 診斷標準 參照中國IFI工作組制定的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則》, 將入選病例分為確診IFI、臨床診斷IFI、擬診IFI3個等級[1,2］。

1.4 治療方法 對于一般狀況差、肺部或腸道等癥狀重的患兒給予伏立康唑針劑(輝瑞制藥有限公司, 生產批號：9120501)靜脈滴注, 首日給予負荷劑量6 mg/ (kg·次), q.12 h. ,共2次, 次日起給予維持劑量4 mg/ (kg·次), q.12 h.。一般狀況好、肺部或腸道等癥狀輕的患兒給予伏立康唑片(輝瑞制藥有限公司, 生產批號：910137536、910316038)口服, 劑量為200 mg, q.12 h., 序貫治療14～42 d。根據臨床癥狀、影像學變化和微生物學反應確定具體療程。

1.5 療效判定 按照中國IFI工作組制定的療效標準[1］, 分為痊愈、顯效、進步和無效。①痊愈：臨床癥狀和體征消失,影像學檢查基本正常；②顯效：臨床癥狀和體征好轉, 影像學檢查≥50％好轉；③進步：臨床癥狀和體征無好轉或稍有好轉, 影像學檢查<50％好轉；④無效：臨床癥狀、體征及影像學檢查均惡化。以痊愈和顯效計算有效率, 進步及無效為無效病例。

1.6 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析。計數資料以率(％)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效分析 本組46例使用伏立康唑治療患兒中, 痊愈7例(15.2％), 顯效24例(52.2％), 進步7例(15.2％), 無效8例(17.4％), 有效為31例(67.4％)；其中確診組、臨床診斷組和擬診組的有效例數(率)分別為3例(75.0％)、9例(69.2％)和19例(65.5％)。確診組和臨床診斷組有效率高于擬診組,但兩組之間差異無統計學意義(P＞0.05), 見表1。此外,41例單用伏立康唑抗真菌治療, 有效率為56.1％(23/41),5例給予伏立康唑與其他抗真菌藥(如兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑等)聯合治療, 有效率60.0％(3/5)；單用與聯合治療有效率相比, 差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 伏立康唑治療血液腫瘤病侵襲性真菌感染療效分析[n(％)］

2.2 真菌學結果46例病例中共培養出真菌12株, 具體為白色念珠菌5株(41.7％), 熱帶念珠菌2株(16.7％), 光滑念珠菌2株(16.7％), 曲霉菌3株(25.0％)；曲霉菌和熱帶念珠菌感染的有效率分別為67.0％和50.0％。

2.3 不良反應46例患兒中,5例出現輕度肝功能損害, 保肝治療后恢復正常；3例出現胃腸道反應, 對癥處理后緩解；1例口服伏立康唑片過程中出現皮疹, 停藥后皮疹消失；1例出現黃視、視力減弱, 停藥后癥狀消失；1例出現低鉀血癥,補鉀治療后指標恢復正常；其余患兒未出現明顯不良反應。

3 討論

IFI是血液系統惡性腫瘤患兒常見的嚴重并發癥, 病死率達20％～30％, 急性白血病和接受造血干細胞移植治療的病例中, 伴發IFI比例為26％～30％, 而且隨著臨床藥物的不斷應用, 發生率呈逐年上升的趨勢[3-5］。相關報道, 急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征和淋巴瘤患者合并IFI發生率分別為35.4％,43.6％,22.2％和10.5％[6］。由于IFI起病隱匿, 臨床癥狀不典型, 大部分患兒得不到及時有效的治療, 常常成為血液系統惡性腫瘤患兒死亡的主要原因, 故及早有效的治療可以降低患兒的病死率。

近年來, 由于有效的抗真菌藥物應用, 降低了血液系統惡性腫瘤伴發IFI的病死率。據報道, 急性髓細胞白血病患者的病死率從以前的48％下降到38.5％, 經驗性治療能顯著降低血液腫瘤患者IFI的發生, 且不增加不良反應[7］。伏立康唑作為一種新型三唑類廣譜抗真菌藥, 廣泛應用于血液系統惡性腫瘤伴發IFI的治療中, 其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化, 發揮抗真菌作用[8］, 對酵母菌、念珠菌、曲霉菌均有較強的抗菌活性, 美國感染性疾病學會(IDSA)推薦將其作為經驗性治療曲霉菌病的一線方案[9］。熊慧華等[10］研究顯示, 伏立康唑治療侵襲性曲霉感染療效優于傳統兩性霉素B, 對于氟康唑和伊曲康唑耐藥的念珠菌亦有明顯的作用。

由于血液系統惡性腫瘤伴發IFI比較隱匿, 臨床癥狀不典型, 真菌培養陽性率不高, 多數情況下只能根據臨床經驗進行判斷, 這就決定了絕大多數是預防性、經驗性的治療[10］。本組46例病例中,50％～85％長期反復化療, 并使用過免疫抑制劑、激素等藥物, 感染時多數患兒發熱, 嚴重者出現低氧血癥。同時本組確診病例僅占8.7％, 大多為臨床診斷和擬診病例；使用伏立康唑治療后, 總有效率為67.4％, 其中確診組、臨床診斷組和擬診組的有效率分別為75.0％、69.2％和65.5％, 雖然確診組和臨床診斷組有效率高于擬診組, 但兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)。

伏立康唑最為常見的不良反應為視覺障礙、發熱、皮疹、惡心嘔吐以及呼吸功能紊亂等, 而實質臟器功能損傷較少見。本研究中5例患兒出現輕度肝功能損害, 其次為胃腸道反應,給予對癥處理后恢復正常, 治療的病例未出現嚴重不良事件。本研究進一步揭示伏立康唑是一種安全性好、療效高、不良反應小的抗真菌藥, 其特點使其將成為治療兒童血液系統惡性腫瘤伴發IFI的一線藥物, 但其有效性和安全性還需更多大規模的臨床試驗證實, 使其更好的為臨床所用, 挽救更多患兒的生命。

[1]中國侵襲性真菌感染工作組. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第三次修訂). 中華內科雜志,2010,49(5):451-454.

[2]中華醫學會兒科學分會呼吸學組, 《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009版). 中華兒科雜志,2009,47(2):96-98.

[3]周暉, 陳小會, 章亮, 等. 伏立康唑針劑治療惡性血液病患者侵襲性真菌感染18例臨床分析. 現代實用醫學,2013,25(7):815-817.

[4]王婉玲, 陶義鵬, 吳隼. 伏立康唑治療血液病患者侵襲性真菌感染26例療效觀察. 現代腫瘤醫學,2011,19(6):1226-1227.

[5]劉曉, 秦蘭, 李薇, 等. 血液病合并侵襲性真菌感染應用伏立康唑治療的臨床分析. 中國實用醫藥,2013,8(33):149-150.

[6]李明偉, 余麗梅, 張維. 伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染42例. 中國藥業,2014,23(1):68-69.

[7]Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study. Haematologica,2010,95(4):644-650.

[8]于文征, 陳紹水. 伏立康唑防治血液系統惡性腫瘤并發侵襲性真菌感染的療效分析. 中國醫師進修雜志,2012,35(24):30-32.

[9]王智, 馮金萍, 陸時運, 等. 伏立康唑靜脈序貫口服治療血液病患者合并侵襲性真菌感染的療效. 中國全科醫學,2011,14(8):899-902.

[10]熊慧華, 余忠貞, 石磊, 等. 伏立康唑治療惡性腫瘤合并侵襲性真菌感染的臨床觀察. 臨床內科雜志,2008,25(10):669-671.

Clinical analysis of voriconazole in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection

ZHAO Ai-ling, LIU Wei. Department of Hematology and Oncology, Zhengzhou City Children's Hospital, Zhengzhou450053, China

ObjectiveTo evaluate the curative effect and safety of voriconazole in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection.MethodsA total of46 children of hematological malignancies complicated with invasive fungal infection received voriconazole for treatment. The severe cases received load dosage of6 mg/(kg·time), q.12 h. at the first day, and then received maintenance dose of4 mg/(kg·time), q.12 h. from the next day on. The mild cases were treated by oral administration of voriconazole by200 mg, q.12 h. for14～42 d of sequential therapy. Curative effects were observed.ResultsThe effective rate of voriconazole was67.4％. There were only a few children with the adverse effect as liver dysfunction, gastrointestinal react, and paropsis.ConclusionVoriconazole has good effect in the treatment of pediatric hematological malignancies complicated with invasive fungal infection with few toxic and side effect. It is an effective and safe antifungal drug, which is worth clinical promotion.

Voriconazole; Invasive fungal infection; Hematological malignancies

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.02.006

2014-10-24］

450053 鄭州市兒童醫院血液腫瘤科