靜脈注射免疫球蛋白無反應性川崎病的危險因素分析

靜脈注射免疫球蛋白無反應性川崎病的危險因素分析

余莉，王一斌，喬莉娜，華益民，朱琦，石曉青，周開宇，劉瀚旻

[摘要]目的探討靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)無反應性川崎病(KD)的相關危險因素、不同處理方案及預后，以減少冠狀動脈損傷(CALs)的發生。方法回顧性分析2011年4月~2014年3月在本院住院的476例KD患者，分別對IVIG敏感組和IVIG無反應組的性別、發病月齡、臨床表現、實驗室檢查、診斷類型、IVIG開始使用時間及劑量等因素進行比較。根據對IVIG無反應性KD的處理方案不同，分為再次IVIG組、再次IVIG+糖皮質激素(GCS)組與IVIG敏感組，比較CALs發生率。結果(1)IVIG無反應組的外周血WBC、血Na+較IVIG敏感組降低，而ESR明顯升高，IVIG劑量較低(均P<0.05)。(2)再次IVIG或再次IVIG+GCS組的CALs發生率與IVIG敏感組比較差異無統計學意義(P>0.05)。 結論外周血WBC、血Na+降低和ESR升高及IVIG劑量不足是IVIG無反應發生的高危因素，及時再次IVIG或再次IVIG+GCS處理均能明顯降低CALs的發生。

[關鍵詞]川崎病；冠狀動脈損傷；靜脈注射免疫球蛋白無反應；兒童

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一種好發于兒童的全身性原因不明的血管炎性疾病[1]，常累及冠狀動脈，導致冠狀動脈損傷，嚴重者遺留心臟后遺癥，甚至猝死。目前，由川崎病導致的冠狀動脈病變已成為兒童后天獲得性心臟病的首位病因[2]。靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)使冠狀動脈損傷(coronary artery lesions, CALs)發生率由未經治療的20%~25%降至約3%~5%[3]，已成為指南推薦首選治療方案。但仍有15%~20%的KD患兒對初始IVIG治療后表現為無反應[4]，稱為IVIG無反應性KD。本研究對2011年4月~2014年3月在本院住院治療的476例KD患者進行回顧性分析，旨在探討IVIG無反應性KD的危險因素及處理策略與預后的關系，為臨床預測及處理IVIG無反應性KD提供依據。

1對象與方法

1.1研究對象2011年4月~2014年3月在本院診斷為川崎病的476例住院患者，川崎病診斷符合2004年美國兒科學會(AAP)及美國心臟病學會(AHA)聯合制定的KD診斷治療指南[3]。IVIG無反應性KD的納入標準：初始IVIG治療36 h后仍有發熱(體溫≥38 ℃)，或2~7 d后再次發熱，且具備至少1條KD的主要臨床表現。

1.2資料收集及分組收集納入患者的性別、發病月齡、急性期IVIG使用前的臨床表現(皮疹、口唇黏膜充血、草莓舌、雙眼球結膜充血、肢端硬腫、頸淋巴結腫大)、實驗室檢查(外周血WBC、中性粒細胞比值、Hct、Hb、PLT、CRP、ESR、AST、ALT、ALB、PA、HDL、血Na+、血K+、無菌性膿尿)、診斷類型(完全性KD、不完全性KD)、IVIG開始使用時間及劑量等臨床資料。

根據對IVIG反應分為IVIG敏感者和IVIG無反應組；根據IVIG無反應后的處理方案不同，分為再次IVIG組、再次IVIG+糖皮質激素(GCS)組。

1.3冠狀動脈損傷判斷標準采用心臟超聲評估冠狀動脈損傷，參照胡亞美等[5]提出的診斷標準。

2結果

2.1一般資料及臨床特征共納入符合條件的KD患者476例，IVIG敏感組406例，IVIG無反應性組70例。IVIG敏感組發病月齡為(30.91±21.93)個月，IVIG無反應組發病月齡為(32.69±30.39)個月。男性患者289例(60.71%)，其中IVIG敏感組240例(59.1%)，IVIG無反應組49例(70.0%)。診斷不完全性KD 169例，IVIG敏感組151例(37.2%)，IVIG無反應組18例(25.7%)。兩組的性別、發病月齡、臨床表現(皮疹、口唇黏膜充血、草莓舌、雙眼球結膜充血及肢端硬腫)、診斷類型比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2實驗室檢查指標比較與IVIG敏感組比較，IVIG無反應組的外周血WBC、血鈉水平明顯降低，而ESR升高(P<0.05，表1)。

2.3 不同IVIG使用方案比較2 g/kg組與1 g/kg×2 d組的IVIG無反應發生率相似(P>0.05)；而1~2 g/kg組和1 g/kg組的IVIG無反應發生率較前兩組明顯增高(P<0.05，表2)。

2.4IVIG無反應不同處理策略后CALs發生率比較出現IVIG無反應后，兩種不同處理策略組與IVIG敏感組比較，CALs發生率無統計學差異(P>0.05，表3)。

表1 兩組實驗室檢查的比較

注：a: 尿常規WBC﹥10個/HP判為陽性。與IVIG敏感組比較，①P<0.05

表2 兩組IVIG劑量及開始時間比較[例(%)]

注：與2 g/kg組比較，①P<0.05；與1 g/kg×2 d組比較，②P<0.05

表3 IVIG無反應組不同處理方案與IVIG敏感組CALs發生率比較[例(%)]

組別CALs(n=50)無CALs(n=426)χ2PIVIG敏感組39(9.6)367(90.4)IVIG無反應組3.7370.291再次IVIG8(19.0)34(81.0)再次IVIG+GCS3(11.1)24(88.9)

3討論

大量研究表明，炎癥細胞的活化和大量炎癥因子的產生參與KD發病[6]。靜脈注射免疫球蛋白可以發揮多種非特異性抗炎作用，封閉血小板表面Fc受體，從而阻斷免疫反應，減輕冠脈損傷[6-7]。但部分KD對初始IVIG治療無反應，且IVIG無反應患者發生CALs的風險較高[8]。因此，研究IVIG無反應的高危因素及相應處理策略有重要的臨床指導意義。

有研究表明，IVIG用量不足或IVIG制劑濃度較低，可能是IVIG無反應發生的可能原因[9]。本研究結果顯示，IVIG劑量為1~2 g/kg及1 g/kg的IVIG無反應發生率高于2 g/kg及1 g/kg×2 d，與報道一致。

國內外對IVIG無反應的預測指標研究提示，頸部淋巴結腫大、IVIG使用時間、中性粒細胞比值、PLT、CRP、年齡、性別、ALT、ALB、血Na+等是IVIG無反應的高危因素[10-14]，但迄今為止，仍無特異性的預測指標發現。本研究表明，WBC、血鈉降低，ESR升高為IVIG無反應的高危因素。

目前對IVIG無反應的處理尚無統一標準。研究表明，首次IVIG無反應的發生率約為11%左右,再次IVIG無反應的發生率降至3%~4%[15]，因此，若發生IVIG無反應，再次IVIG治療已成為多數專家的共識。既往的研究認為，GCS可增加CALs的發生，但近年有研究表明，對于IVIG無反應患者，再次IVIG或加GCS均能有效緩解癥狀，其CALs發生無顯著差異[16-17]，與本研究結果一致。

綜上所述，外周血WBC、血Na+降低，ESR升高，初始IVIG治療劑量不足是IVIG無反應的高危因素，再次IVIG或聯合GCS治療能有效減輕癥狀及降低CALs的發生率。本研究系回顧性分析，GCS組樣本量較少，尚不能證明單獨使用GCS是否對CALs的發生有影響。IVIG無反應的最佳處理策略有待更多樣本及多中心研究證實。

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Analysis of risk factors of intravenous immunoglobulin anergy Kawasaki disease

Yu Li1, Wang Yibin1, Qiao Lina1, Hua Yimin1, Zhu Qi2, Shi Xiaoqing1, Zhou Kaiyu1, Liu Hanmin11. Department of Pediatrics and Cardiovasology, West China Second Hospital of Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610044, China; 2. Department of Ultrasonography, West China Second Hospital of Sichuan University, Chengdu, Sichuan, 610044, China

[Abstract]ObjectiveTo explore the risk factors, different treatment options and prognosis of intravenous immunoglobulin (IVIG) anergy Kawasaki disease (KD) in order to reduce the occurrence of coronary artery lesions (CALs). Methods A retrospective analysis on 476 KD patients having been admitted to our hospital from Apr. 2011 to Mar. 2014 was made, and the sex, disease months, clinical manifestation, laboratory examination, diagnosis type, injection time and dose of IVIG in IVIG intensive group and IVIG anergy group were compared. According to different treatment schemes for IVIG anergy in KD, the patients were divided further into reapplied IVIG group, reapplied IVIG + glucocorticoid (GCS) group, and IVIG sensitive group, and the incidences of CALs were compared. Results(1) Compared with those in IVIG sensitive group, the peripheral blood WBC and blood Na+in IVIG anergy group decreased while ESR increased obviously and IVIG dose was lower ((allP<0.05). (2) The incidence of CALs in reapplied IVIG group or reapplied IVIG + GCS group had no significant difference from that in IVIG sensitive group (P>0.05). Conclusion Decrease of peripheral blood WBC and blood Na+, increase of ESR, and insufficiency of IVIG dose are high risk factors of IVIG anergy, and timely reapplication of IVIG or reapplication of IVIG + GCS in treatment can reduce the incidence of CALs significantly.

[Key words]Kawasaki disease; coronary artery lesion; intravenous immunoglobulin anergy; children

(收稿日期:2015-01-15)

文章編號1004-0188(2015)04-0355-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.04.003

中圖分類號R 543

文獻標識碼A

通訊作者:劉瀚旻，E -mail：myuxuan@163.net

基金項目:四川省科技廳項目(2012SZ0049)
作者單位:610044 成都，四川大學華西第二醫院兒科心血管科(余莉，王一斌，喬莉娜，華益民，石曉青，周開宇，劉瀚旻)，超聲科(朱琦)