鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對乙肝肝纖維化的療效觀察

梁賢棟 劉美靜 李園園

鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對乙肝肝纖維化的療效觀察

梁賢棟 劉美靜 李園園

目的觀察鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎(簡稱：乙肝)肝纖維化的療效。方法乙型肝炎肝纖維化患者100例, 隨機分為治療組和對照組, 各50例。治療組患者給予恩替卡韋分散片口服,同時服用鱉甲煎丸；對照組患者只給予恩替卡韋分散片口服；兩組患者前期均給予保肝降酶藥物應用,均以48周為1個治療周期。觀察患者一般感受, 如乏力、納差、上腹部不適等, 治療前及治療中第4、12、24、36、48周檢測乙肝五項 、HBV-DNA及肝功能[總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、白蛋白 (ALB)], 分別于治療前和治療48周后檢測血清肝纖維化指標[層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)、四型膠原(Ⅳ-C), Ⅲ型前膠原(PCⅢ)]。用肝纖維化掃描儀(FibroScan)檢測治療前后肝臟硬度值, 統計兩組患者的最終療效。結果治療48周后兩組患者一般癥狀均明顯改善；與治療前比較兩組患者肝功指標均明顯改善, HBV-DNA大部分陰轉, 差異均具有統計學意義(P＜0.01), 組間差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者肝纖維化程度較治療前均改善(P＜0.05), 治療組優于對照組(P＜0.05), 兩組均未見明顯毒副反應。結論鱉甲煎丸與恩替卡韋聯合在治療乙型肝炎肝纖維化中有協同作用, 起到了改善和治療肝纖維化的作用。

鱉甲煎丸； 恩替卡韋； 肝纖維化

慢性乙型肝炎(CHB)持續的肝細胞損傷導致肝纖維化,如果不加以控制, 會發展成肝硬化、肝癌、肝衰竭, 鱉甲煎丸是經典古方, 臨床用于癥瘕積聚, 恩替卡韋是目前強效的、耐藥較少的核苷類抗病毒藥物, 在近幾年作者將二者聯合應用抗肝纖維化取得了較為理想的治療效果, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年2月～2013年2月在本科住院或門診治療的乙型肝炎肝纖維化患者100例, 隨機分為治療組和對照組, 每組50例。治療組中男30例, 女20例, 平均年齡(50.10±15.82)歲, 平均病程(16.14±13.45)年。對照組50例中, 男32例, 女18例, 平均年齡(48.65±14.33)歲, 平均病程(15.52±13.15)年。診斷符合2006年中國中西醫結合學會肝病專業委員會通過的《肝纖維化中西醫結合診療指南》[1]及2010年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的診斷標準:入選患者均表現為HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)、HBV-DNA(+), ALT水平高于正常值上限, 肝功能Child-Pugh分級為A或B級, 近6個月內未應用過抗病毒藥及免疫類藥物, 未合并其他嗜肝性病毒感染, 無免疫性疾病及其他嚴重全身性疾病。兩組患者一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 治療組患者給予恩替卡韋分散片(正大天晴公司生產)0.5 mg/d, 每晚1次口服, 同時服用鱉甲煎丸(杭州胡慶余堂有限公司生產)3 g/次,3次/d；對照組患者服用恩替卡韋分散片0.5 mg/d, 每晚1次口服；兩組患者前期均給予保肝降酶藥物應用, 均以48周為1個治療周期。

1.3 觀察指標及檢測方法 患者一般感受, 如乏力、納差、上腹部不適等, 治療前及治療中第4、12、24、36、48周檢測乙肝五項 (ELISA法), HBV-DNA(熒光定量PCR法)及肝功能(TBIL、ALT、ALB), 分別于治前和治療48周后用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標(LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ), 用FibroScan檢測治療前后肝臟硬度值(LSM), 注意監測甲狀腺功能及用藥不良反應。所有檢查均在本院檢驗室進行。

1.4 統計學方法 所有數據用SPSS13.0統計學軟件分析處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(％)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

由于治療依從性, 治療組有3例患者未能堅持治療, 對照組有4例患者脫離治療, 治療48周后兩組患者一般癥狀均明顯改善；與治療前比較兩組患者肝功指標均明顯改善, HBV-DNA大部分陰轉, 差異均具有統計學意義(P＜0.01), 組間差異無統計學意義(P＞0.05), 見表1。兩組患者肝纖維化程度較治療前均改善(P＜0.05), 治療組優于對照組(P＜0.05), 見表2。兩組均未見明顯毒副反應。

表1 兩組治療第48周肝功能變化及HBV-DNA陰轉率情況[±s, n(％)]

表1 兩組治療第48周肝功能變化及HBV-DNA陰轉率情況[±s, n(％)]

注：與治療前比較,aP＜0.01

組別 例數 時間 ALT(U/L) TBIL(μmol/L) ALB(g/L) HBV-DNA轉陰率治療組 47 治療前 123.34±30.13 38.22±11.65 30.56±5.33治療后 42.45±10.54a 17.26±4.32a 41.78±2.36a 43(91.49)對照組 46 治療前 125.37±39.30 39.71±12.12 31.60±6.24治療后 45.33±13.75a 18.34±5.35a 39.29±1.58a 42(91.30)

表2 兩組治療第48周肝纖維化程度改善情況(±s)

表2 兩組治療第48周肝纖維化程度改善情況(±s)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對照組比較,bP＜0.05

組別 例數 時間 LN(μg/L) HA(μg/L) Ⅳ-C(μg/L) PCⅢ(ng/L) LSM(kPa)治療組 47 治療前 163.5±50.2 317.2±143.3 81.5±60.3 165.3±41.5 14.69±3.01治療后 87.2±71.3ab 100.5±75.6ab 49.2±10.3ab 60.1±45.2ab 8.75±2.90ab對照組 46 治療前 151.2±70.6 304.1±116.5 90.2±70.5 150.7±40.4 14.01±2.75治療后 140.1±65.5a 212.3±110.5a 86.1±79.3a 122.7±42.9a 11.65±2.53a

3 討論

乙肝肝纖維化是慢性乙肝發展到肝硬化過程中必然的病理組織學變化, 目前醫學認為其仍為可逆的病變, 早期干預是其治療關鍵。肝纖維化形成的啟動是肝星狀細胞的激活,激活的肝星狀細胞促使細胞外基質的合成形成肝纖維化。血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ是反映細胞外基質代謝的血清學指標,與肝纖維化程度密切相關, 是當前評價抗肝纖維化療效的重要非創傷性指標[3]。 肝纖維化掃描是一種新型、快速、方便、非創傷性肝纖維化檢測方法, 其主要原理是通過超聲在肝臟產生一個彈性剪切波再追蹤并測量其在肝臟的傳播速度 , 傳播速度和肝臟硬度值直接相關, 換算成彈力數值, 便是肝臟硬度值, 作為反映肝纖維化程度的重要指標, 研究表明LSM值與肝穿刺病理組織學分級一致[4]。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物, 通過與HBV多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭, 抑制其活性, 阻止其病毒復制, 是目前抗HBV作用最強的藥物之一, 對其具有顯著的抑制作用, 而長期最大限度抑制HBV及HBV-DNA復制, 對抗乙肝肝纖維化也起到了重要作用。

乙肝肝纖維化在中醫中屬“癥瘕、積聚、脅痛”等范疇,基本病機為外感濕熱疫毒之邪, 動血耗陰, 久之成正虛血瘀之證, 治療上以益氣養陰、活血化瘀為主。鱉甲煎丸出自《金匿要略》, 由鱉甲、鼠婦蟲、土鱉蟲、蜂房、射干、桃仁、丹皮、赤芍、大黃、凌霄花、莘藶子、人參、白芍、阿膠、厚樸、半夏、柴胡等組成, 具有攻補兼施、寒溫并用、祛濕化痰、行氣破血、軟堅散結、調和肝脾之效。現代藥理研究表明本方在抑制膠原合成、促進細胞外基質代謝、抑制肝內炎癥因子的釋放、抗氧化、改善微循環、改善異常肝纖維化指標方面具有較好的作用, 可顯著改變肝纖維化情況[5,6]。

本次臨床觀察顯示鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療組較單用恩替卡韋對照組在改善乙肝肝纖維化指標方面具有明顯優勢, 血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ及LSM值明顯下降, 但在肝功能的改善及HBV-DNA轉陰方面沒有明顯區別, 這說明恩替卡韋雖然有抑制病毒的作用, 但在改善肝纖維化方面在短期內沒有明顯的效果, 而鱉甲煎丸效果明顯, 此兩種藥物聯合應用, 既能抗病毒、改善肝功能, 又能減輕炎癥活動、改善微循環、改善和治療肝纖維化, 為乙肝肝纖維化的治療提供了切實可行、療效確切的治療途徑, 但同樣二者的臨床療效需要更大樣本的臨床觀察, 使其作用機理更加明確。

[1]中國中西醫結合學會肝病專業委員會.肝纖維化中西醫結合診療指南.中西醫結合肝病雜志,2006,16(5):316-320.

[2]中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版).中華肝臟病雜志,2011,19(16):1-16.

[3]薛愛玲, 胡益民, 高宗玲.病毒性肝炎病人血清肝纖維化標志檢測及其意義.中國基層醫藥,2004,11(3):453-454.

[4]宋洋.瞬時彈性成像對病毒性肝炎肝纖維化的診斷價值淺析.中國實驗診斷學,2014,18(9):1520-1521.

[5]劉翔, 顧豐華, 陳嘉, 等.鱉甲煎丸對ConA誘導小鼠肝炎和肝纖維化的治療作用.中成藥,2013,35(10):2088-2093.

[6]徐禮通, 楊平.鱉甲煎丸對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的影響.中國中西醫結合消化雜志,2014,22(1):13-15.

Curative effect observation of Carapax Trionycis decoct pill combined with entecavir in the treatment of hepatitis B fibrosis

LIANG Xian-dong, LIU Mei-jing, LI Yuan-yuan. ICU, Branch Institute of Shangqiu the First People’s Hospital, Shangqiu476100, China

ObjectiveTo observe the curative effect of Carapax Trionycis decoct pill combined with entecavir in the treatment of hepatitis B fibrosis.MethodsA total of100 patients with hepatitis B fibrosis were randomly divided into treatment group and control group, with50 cases in each group. The treatment group received oral administration of entecavir dispersible tablet and Carapax Trionycis decoct pill. The control group was given entecavir dispersible tablet alone. Both groups received drugs for liver protecting and transaminase lowering effect, and their treatment lasted for48 weeks as1 course. Observation was made on patients’ feelings, such as lacking in strength, anorexia, and epigastric discomfort. Detections were made on five items of hepatitis B, HBV-DNA, and liver function [total bilirubin (TBIL), glutamic-pyruvic transaminase (ALT), albumin (ALB)] in4,12,24,36, and48 weeks of treatment. Serum indicators of hepatic fibrosis [laminin (LN), hyaluronic acid (HA), Ⅳ-collagen (Ⅳ-C), procollagen Ⅲ (PCⅢ)] were detected before treatment and after48-week treatment. FibroScan was applied in detection of liver stiffness values before and after treatment, and the final curative effect was evaluated.ResultsAfter48 weeks of treatment, both groups had obviously improved general symptoms. Compared with that before treatment, both groups had improved liver function indicators, and most of their HBVDNA turned into negative. The difference had statistical significance (P＜0.01), while the difference between the two groups had no statistical significance (P＞0.05). Both groups had improved hepatic fibrosis degree than that before treatment (P＜0.05), and the treatment group had better improvement than the control group (P＜0.05). No obvious adverse reactions were found in the two groups.ConclusionCombination of Carapax Trionycis decoct pill and entecavir provides synergistic effect in the treatment of hepatitis B fibrosis, and it also has improving and curative effect for hepatitis B fibrosis.

Carapax Trionycis decoct pill; Entecavir; Hepatic fibrosis

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.07.003

2014-12-11]

476100 商丘市第一人民醫院分院ICU(梁賢棟)；中國人民解放軍第302醫院 ICU (劉美靜 李園園)