尼莫地平口服與靜脈給藥治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血療效的系統評價

陸富泉,梅育嘉，羅杰峰

(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，南寧 530021)

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尼莫地平口服與靜脈給藥治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血療效的系統評價

陸富泉△,梅育嘉，羅杰峰※

(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，南寧 530021)

摘要：目的系統評價尼莫地平口服和靜脈給藥治療動脈瘤蛛網膜下腔出血(aSAH)的療效。方法檢索Pubmed、Embase、Cochrane Database、Ovid、CBM、VIP、CKMB，收集尼莫地平口服和靜脈給藥治療aSAH的前瞻性隨機對照試驗(RCT)，對符合納入標準的研究進行Meta分析。結果共納入兩項RCT研究，277例患者。Meta分析結果表明，口服組與靜脈組相比，治療aSAH后延遲性缺血性神經功能障礙、遲發性腦梗死及格拉斯哥預后評分的情況差異無統計學意義(P>0.05)。結論該系統評價表明尼莫地平口服與靜脈給藥治療aSHA療效的差異無統計學意義。

關鍵詞：蛛網膜下腔出血；尼莫地平；系統評價

Systematic Review on the Efficacy of Enteral Versus Intravenous Nimodipine in Treating Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

LUFu-quan，MEIYu-jia,LUOJie-feng.

(DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversty，Nanning530021,China)

Abstract ObjectiveTo evaluate the curative effect and safety of enteral and intravenous nimodipine in the treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH).MethodsRandomized controlled trials(RCT) of treatment for aSAH with enteral and intravenous nimodipine were searched from Pubmed,Embase,the Cochrane Database,Ovid,CBM,VIP,CKMB.Studies met the inclusion criteria were conducted meta-analysis.ResultsTwo RCTs were included，involving 277 patients.Results of meta-analysis showed that the incidence of delayed ischemic neurological deficits,delayed cerebral infarction,Glasgow prognostic scores has no statistically significant differences between enteral and intravenous groups(P>0.05).ConclusionSystematic review showed enteral and intravenous nimodipine in treating aSAH has no statistically significant difference in clinical efficacy.

Key words：Subarachnoid hemorrhage； Nimodipine; Systematic review

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指腦底部或腦表面血管破裂后，血液流入蛛網膜下腔引起相應臨床癥狀的一種腦卒中。其中動脈瘤蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)占SAH的50%～80%，早期病死率高，預后不良[1-2]。延遲性缺血性神經功能障礙(delayed ischemie neurological deficit，DIND)是SAH嚴重的并發癥，大多因腦血管痙攣(cerebra-langiospasm，CVS)進展導致，發生率高達30%～90%[3]。可進一步進展為遲發性腦梗死，15%～20%因遲發性腦梗死致殘或缺血死亡[4]。CVS發病機制可能與氧合血紅蛋白、一氧化氮、內皮損傷、平滑肌細胞內離子泵功能的紊亂和蛋白激酶C的激活、血管壁炎癥反應以及血管細胞的增殖反應有關[5]。尼莫地平是目前唯一被美國食品藥品管理局批準用于SAH治療的藥物[6]。2006年美國食品藥品管理局提出口服尼莫地平能改善SAH患者的神經癥狀。靜脈注射尼莫地平或其他注射途經給藥，會引起嚴重的不良反應甚至死亡，因此口服至今仍是美國治療SAH降低CVS發生率的用藥標準，但仍有不少國家和地區以靜脈用藥為主[7]。目前尼莫地平兩種給藥方式對治療aSAH療效尚不明確，針對該問題進行更多的隨機對照試驗(random controlled trails，RCT)和系統評價非常有必要。本系統評價的目的為評估口服與靜脈使用尼莫地平治療aSHA的療效。

1資料與方法

1.1檢索策略本研究檢索的電子數據庫包括Pubmed、Embase、Cochrane Database、Ovid、CBM、VIP、CKMB。檢索詞為“Nimidopine” and “subarachnoid hemorrhage” or ”cerebral vasospasm” or “vasospasm”；“尼莫地平”“蛛網膜下腔出血”“血管痙攣”。其中，針對Pubmed檢索的限定條件包括randomized controlled trial、clinical trial、controlled clinical trial。 各數據檢索時間均為建庫至2013年11月1日。

1.2文獻納入和剔除標準納入標準：①尼莫地平用于治療aSAH的前瞻性RCT；②提供相關推算指標，可以提取用以Meta分析的數據。剔除標準：①單純描述性的文獻；②回顧性研究的文獻；③無隨機對照的文獻；④發生CVS以后隨機分組的文獻；⑤無總體轉歸的文獻；⑥重復發表的文獻或延展性報道；⑦對照藥物為安慰劑的文獻。

1.3數據提取和質量控制由2名研究人員獨立閱讀文獻，按統一標準提取數據。對存在疑問的文獻，由所有研究人員共同討論決定。對于重復性或延展性報道，則采用資料齊全或近期發表的文獻。根據Jadad評分評價工具對所有納入的文獻進行質量評價。同時評價文獻的真實性。

1.4統計學方法以ReMan 5.0版進行Meta分析，分別評價口服與靜脈給藥對不同臨床轉歸指標的療效。對提供了違背治療草案的患者數據的文獻，行意向性治療分析。對差異有統計學意義的指標計算失效安全數，以評價發表偏倚的大小。在合并效應量之前，進行異質性檢驗。同質性文獻采用固定效應模型，異質性文獻采用隨機效應模型。對于存在異質性文獻的指標，同時對構成異質性的原因作進一步分析及分層分析。計數資料效應量采用比值比(OR)及95%置信區間(95%CI)，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1檢索結果初步檢索出相關文獻284篇，通過閱讀題目、摘要及部分全文，摒棄與特定主題無關的文獻，剔除重復發表的文獻和冗余的報道，最終兩篇文獻[8-9]被納入,共277例患者，其中失訪8例，口服組中有3例因嚴重嘔吐或胃腸道麻痹而被剔除。兩項試驗均隨機分組，對患者及結局指標測量者實施盲法且不被破壞，Jadad質量評分均為7分。

2.2臨床轉歸①預防DIND：2個研究均報道了aSHA后DIND發生率，各研究間無異質性(P>0.05)，可合并效應量，采用固定效應模型，兩組差異無統計學意義，表明尚不能認為口服尼莫地平與靜脈給藥在預防DIND方面有差異；②預防aSHA后遲發性腦梗死：2個研究均報道了通過磁共振成像檢測新發梗死灶的發生率，各研究無異質性(P>0.05)，可合并效應量，采用固定效應模型，兩組差異無統計學意義，表明尚不能認為口服尼莫地平與靜脈給藥在預防遲發性腦梗死的發生率方面有差異(P>0.05)；③恢復良好,即格拉斯哥預后量表(glasgow outcome scale,GOS)預后評分4分或5分，2個研究均報道了治療aSAH后臨床恢復良好的情況，各研究無異質性，可合并效應量，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組間差異無統計學意義，表明尚不能認為口服與靜脈給藥治療aSAH后預后良好的發生率差異有統計學意義(P>0.05)。以上各臨床轉歸Meta分析結果如圖1所示。

圖1　尼莫地平口服與靜脈給藥治療動脈瘤蛛網膜下腔出血療效的Meta分析森林圖

3討論

3.1納入文獻的質量小結本系統評價納入2個研究，均為英文高質量文獻，均有明確的納入及排除標準、隨機分配隱藏方法得當，均對患者及結局指標測量者實施盲法且盲法不被破壞。Soppi等[8]研究失訪7例，Kronvall等[9]研究中失訪1例， 3例因故不能耐受試驗被排除。各研究兩組間基線相似性均較好。

3.2療效性分析本系統評價結果顯示，在aSAH急性期口服尼莫地平與靜脈給藥在預防DIND、磁共振成像證實遲發性腦梗死發生率、臨床預后方面差異無統計學意義。治療前后比較，納入的2個研究均表明口服尼莫地平和靜脈給藥均可降低DIND及遲發性腦梗死的發生，改善預后，但尚不能認為兩種給藥途徑療效之間差異有統計學意義。劉學文等[10]也針對尼莫地平這兩種給藥途徑的療效進行了RCT，但因未符合納入標準而未納入本系統評價。該研究表明，口服尼莫地平和靜脈給藥治療后可顯著降低aSAH后CVS及再出血的發生率和病死率，但兩種給藥方式的療效之間差異無統計學意義(P>0.05)。

尼莫地平靜脈給藥過程可能出現的不良反應有低血壓、過敏反應、頭痛等[11]；長期使用可導致肝功能損害[12]；靜脈給藥價格昂貴。此外，Soppi等[13]在藥動學方面對口服與靜脈使用尼莫地平進行比較，發現雖然靜脈給藥的藥動學更穩定，但意識清醒的aSAH患者口服同樣可達到足夠的血藥濃度，本次系統評價結論與其研究的結論相符。因此，除了胃腸道吸收功能障礙、嚴重嘔吐、嚴重意識障礙的aSAH患者以外，建議口服尼莫地平治療。

綜上所述，口服尼莫地平與靜脈給藥在治療aSAH降低DIND、遲發性腦梗死的發生率及改善臨床預后方面差異無統計學意義。由于目前這方面的RCT少，納入樣本量小，且缺少不良反應的結局指標，使本系統評價存在一定的局限性。確定口服與靜脈給藥的療效及安全性是否有差異，有待更多的大樣本量RCT進一步研究。

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doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.052

中圖分類號：R743.35

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0520-03

收稿日期：2013-11-27修回日期：2014-06-24編輯：相丹峰