體部伽瑪刀聯合高強度聚焦超聲治療中晚期原發性肝癌的療效觀察

杜海峰，魏長宏，王作志，武貴存，卞曉山

(武警山東省總隊醫院腫瘤科放療中心，濟南 250014)

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體部伽瑪刀聯合高強度聚焦超聲治療中晚期原發性肝癌的療效觀察

杜海峰※，魏長宏，王作志，武貴存，卞曉山

(武警山東省總隊醫院腫瘤科放療中心，濟南 250014)

摘要：目的觀察體部伽瑪刀(SBRT)聯合高強度聚焦超聲(HIFU)治療中晚期原發性肝癌(PHC)的療效及毒性反應。方法選擇2012年10月至2013年7月武警山東省總隊醫院腫瘤科放療中心收治的中晚期PHC 20例，均給予SBRT聯合HIFU治療，SBRT取等劑量線為50%～60%，單次周邊劑量每次3～6 Gy，共8～15次，每日1次，每周5次，總劑量為30～60 Gy；同時每周進行1次HIFU治療，在SBRT后2～4 h實施，靶區溫度控制在42 ℃以上，共3～5次。治療期間給予常規保肝治療，同時避免使用任何化療藥物，每周復查血常規和肝功能。結果治療結束后2～3個月復查，完全緩解2例(10.0%)，部分緩解15例(75.0%)，無變化2例(10.0%)，惡化1例(5.0%)，近期總有效率為85.0%。上腹不適、腹痛等臨床癥狀改善有效率為75.0%，腹水患者治療后緩解有效率為72.7%。結論SBRT聯合HIFU治療中晚期PHC近期療效肯定，可明顯改善患者生存質量，且毒性反應可耐受，是一種安全可靠的治療方法。

關鍵詞：原發性肝癌；伽瑪刀；高強度聚焦超聲；近期療效

原發性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我國常見的惡性腫瘤，早期多無明顯癥狀，發現時多為中晚期，不到20%適合手術治療[1]。PHC多數伴有門靜脈癌栓，采用化療或介入治療不僅不良反應較大或有創傷，也很難達到控制腫瘤生長的預期目的[2]。伽瑪刀技術具有高劑量、高精度、高療效、低損傷的優勢，又有三維適形放療適形性好的特點，可以提高中晚期肝癌姑息治療效果[3]。本研究應用立體定向伽瑪射線體部治療系統(stereotactic body radiation therapy，SBRT)又名體部伽瑪刀,聯合高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)又名超聲刀,治療中晚期胰腺癌20例，近期臨床療效滿意。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年10月至2013年7月武警山東省總隊醫院腫瘤科放療中心收治的中晚期PHC患者20例，均根據肝部CT或磁共振成像、甲胎蛋白或組織病理學確診，無手術適應證或患者本人不愿手術者，卡氏評分≥70分。按新的肝癌診斷分期標準[4]：Ⅰ期2例，Ⅱa期6例，Ⅱb期9例，Ⅲ期3例；男18例、女2例，年齡47～70歲，平均(55±8)歲。腫瘤最大直徑<5 cm者9例，≥5 cm者11例。腫瘤位于肝左葉5例，肝右葉15例。伴有門靜脈癌栓9例，合并肝硬化、腹水11例，有肝炎病史18例，甲胎蛋白陽性或升高11例。12例患者不同程度伴有肝區和(或)腰部疼痛。Child-Pugh肝功能分級：A級7例，B級11例，C級2例。

1.2治療方法

1.2.1定位掃描患者仰臥在體部定位床內，用真空成形袋將患者進行固定塑形，在靶區安放定位標尺，平靜呼吸，并給予腹壓帶固定腹部，以5 mm層厚行CT增強掃描，范圍自膈頂上5 cm至右腎下極，用重復擺位架在病灶附近適當位置選4個點作表標記，并記錄該標記點的X、Y、Z 坐標值。

1.2.2治療計劃將獲得的CT圖像資料傳輸到治療計劃系統工作站，進行體表輪廓定義、靶區和危險器官勾畫。大體腫瘤靶體積包括原發實體腫瘤，臨床腫瘤靶體積在大體腫瘤靶體積基礎上外擴5 mm，計劃靶體積在臨床腫瘤靶體積基礎上外擴原則如下：腫瘤最大直徑<5 cm者外擴1～1.5 cm，≥5 cm者外擴0.5～1.0 cm。危險器官包括正常肝組織、胰腺、腎和脊髓等。在靶區內置靶點，計算劑量，顯示三維劑量分布，通過覆蓋靶區的劑量范圍，決定處方劑量。對靶區及危及器官用劑量體積直方圖進行計劃評估。優化指標：≥50%的等劑量曲線包繞計劃靶體積；計劃靶體積內劑量曲線為50%～90%；靶區鄰近器官不超過其耐受劑量；平均肝臟劑量<25 Gy，同時接受>30 Gy劑量照射的正常百分體積(V30)達到最小化(均<30%)。

1.2.3照射方法根據放射生物學原理，采用少分次、大分割的立體定向放射治療[5]。取等劑量線為50%～60%，腫瘤直徑<5 cm，單次周邊劑量每次4～6 Gy，共8～10次，每日1次，每周5次，總劑量為40～60 Gy；腫瘤直徑≥5 cm的單次周邊劑量每次3～4 Gy，共8～15次，每日1次，每周5次，總劑量為30～50 Gy。SBRT期間每周做1次HIFU治療，以實時B超確定靶區，在SBRT后2～4 h實施，靶區溫度控制在42 ℃(治療系統顯示的溫度)以上，共3～5次。給予常規保肝治療，同時避免使用任何化療藥物，每周復查血常規和肝腎功能。

1.3療效評定標準治療結束后2～3個月進行近期療效評價，比較治療前后CT圖像，觀察腫瘤病灶退縮情況，根據2000年美國和加拿大國立癌癥研究所，歐洲癌癥研究和治療提出的實體瘤療效反應評價標準[5]進行評價。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少維持4周以上；部分緩解：腫瘤病灶減小50%以上，維持4周以上無新病灶出現；無變化：腫瘤病灶縮小不到50%或增大不超過25%，無新病灶出現；惡化：腫瘤病灶增大25%以上或出現新病灶。以完全緩解+部分緩解為近期總有效率。

1.4毒性評定標準按美國腫瘤放射治療協作組織標準評價[5]，主要是消化道反應、肝功能損害、骨髓抑制反應。

2結果

2.1近期療效20例患者中完全緩解2例(10.0%)，部分緩解15例(75.0%)，無變化2例(10.0%)，惡化1例(5.0%)，近期總有效率為85.0%。甲胎蛋白下降在50%以上者占45.5% (5/11)。伽瑪刀治療后，腹水消失者2例，減少6例，3例腹水無明顯變化。伴有肝區和(或)腰部疼痛的12例患者，治療后9例疼痛不同程度緩解，有效率為75.0%。

2.2毒性反應治療期間14例患者有不同程度的消化道反應，50.0%(10/20)的患者為乏力、食欲減退、惡心等癥狀，20.0%(4/20)的患者出現嘔吐，消化道反應均為1～2級，對癥處理后均可繼續治療，且治療結束后上述反應均緩解或消失。8例出現發熱(38 ℃以下)。12例出現1～2級白細胞下降，經對癥處理后均完成治療。治療后1～3個月1例出現放射性肝炎，表現為肝臟體積輕度腫大、血小板計數降低，血清丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素升高，經保肝治療后恢復正常水平。

3討論

PHC是我國常見惡性腫瘤之一，病死率在消化系統惡性腫瘤中列第3位，每年因肝癌死亡的患者人數占世界死亡人數的45%[6]。本病可發生于任何年齡，以40～49歲最多。主要的臨床癥狀有肝區疼痛、腹脹、乏力、食欲減退、消瘦、發熱、黃疸以及肝臟進行性腫大或上腹腫塊等[7]。

目前手術治療仍為首選[8]，但PHC發病隱匿，確診時多數已屬晚期，多數患者發現后已失去外科手術切除的時機。目前普遍認為放射治療是肝癌的一種姑息治療方法之一，但常規放療存在不足：①達不到殺滅肝癌所需的根治性放射劑量；②肝臟是放射敏感器官，全肝放療劑量>40 Gy時肝功能不全發生率高達75%[9]。隨著放射治療設備的發展，立體定向放射治療在肝癌治療中的應用使肝癌治療的局控率和生存率也大幅度的提高。

立體定向放射治療是近年發展起來的新的放射治療手段，是更精確的適形放療，能達到更高的局部放射劑量和更低的并發癥發生率[10]，并被證實是治療肝臟腫瘤一種安全、有效的方法[11]。本研究應用的SBRT是將立體定向放射外科技術和三維適形放射治療技術結合而產生的。治療作用的原理是基于60Co在衰變過程中釋放的γ射線在病灶細胞產生的放射生物學效應。SBRT的放射源體由25個鈷源按一定經緯度排列沿中軸360°水平旋轉，使25束γ射線向焦點聚集，劑量高度集中，焦點處劑量最大，周邊劑量下降陡峭，產生類似于質子線的Bragg峰[12]。準直體上分布大小不等準直孔，引導射線聚焦，形成直徑分別為15、30、50 mm不同焦點的高品質劑量場，對較大的腫瘤可采用多槍點填充式的三維適形，有利于靶區劑量的提升及靶區外正常組織的保護[13]。治療床分別作X、Y、Z三個方向的運動，并按治療計劃的要求自動將病灶靶點準確移到射線焦點處。由于聚焦在焦點處形成很高的劑量，使伽瑪刀在治療病灶的同時，對周圍健康組織的損害很小，從而形成類似手術刀切除病灶的效果。伽瑪刀治療是在短期內完成的，減少了殘存腫瘤細胞加速再增殖的機會，治療增益比更高[12]，使腫瘤的局部控制率進一步提高，從而也減少了遠處轉移率。

高強度聚焦超聲腫瘤治療系統主要由功率源、治療控制、定位及實時評估、運動控制等系統組成，是腫瘤綜合治療的方法之一，是對傳統腫瘤外科手術治療的有效補充。北京源德醫療設備有限公司生產的FEP-BY02型HIFU治療原理主要是利用聚焦于生物組織中的高強度超聲產生的熱效應使焦域處的組織瞬間凝固性壞死，焦域以外組織無顯著損傷，凝固壞死組織可逐漸被吸收或瘢痕化[14]。這種局部治療腫瘤的新技術又稱為熱“切除”，主要適用于治療組織器官的惡性與良性實體腫瘤，也可用于腫瘤的局部姑息治療。HIFU有效治療深度3.5～14 cm，治療介質為脫氣自來水，實測焦點3 cm×3 cm×8 cm，效應焦點6 cm×6 cm×10 cm，應用點累積方式形成治療陣,分別完成較大體積病灶的治療。在治療時首先通過B超探頭定位腫瘤組織，并勾勒出其輪廓，在計算機中重建腫瘤的三維形態，然后在計算機的自動控制下超聲換能器能將超聲波的能量精準地聚焦于深部腫瘤組織(3000 W/cm2，相當于診斷用超聲的3萬～5萬倍)，產生瞬間高溫(≥65 ℃)，從而使腫瘤組織立即凝固性壞死，而靶區周圍的正常組織不在焦點上，又有正常的散熱功能而無損。

HIFU是熱療的一種，一般腫瘤細胞對溫熱更敏感，42.5～43.5 ℃為腫瘤細胞熱致死臨界點，而正常組織細胞則為45 ℃[15]。根據有關研究結果表明，加熱與放療聯合應用可以獲得治療增益[16]。加熱抑制放射損傷的修復，包括亞致死性損傷修復和潛在致死性損傷修復；加熱對放射不敏感的S期細胞有直接殺滅和增敏作用，因此SBRT和HIFU有協同作用[17]。

PHC患者行SBRT聯合HIFU治療無明顯毒性反應，部分患者可表現為不同程度的惡心、嘔吐等胃腸道反應，白細胞及血小板下降以及肝功能損害等，經對癥處理后皆可緩解。本研究結果表明，兩者聯合治療中晚期PHC近期療效較好，總有效率為85.0%，同時能有效地改善患者的生存質量，上腹不適、腹痛等臨床癥狀改善有效率為75.0%，腹水患者治療后緩解有效率為72.7%。

綜上所述，SBRT聯合HIFU治療中晚期PHC近期臨床療效滿意，證實伽瑪刀技術是一種安全、可靠、有效的治療手段，可提高患者的生存質量，但其遠期療效尚需臨床進一步觀察。

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Efficacy of Body Gamma Knife Combined with High Intensity Focused Ultrasound in the Treatment of Advanced Primary Hepatic Carcinoma

DUHai-feng，WEIChang-hong，WANGZuo-zhi，WUGui-cun，BIANXiao-shan.

(DepartmentofRadiotherapyCenterofOncology，ShandongHospitalforGeneralArmedPolicemen，Jinan250014，China)

Abstract：ObjectiveTo observe the efficacy and side effects of body gamma knife radiotherapy(SBRT) in the treatment of advanced primary hepatic carcinoma(PHC).MethodsA total of 20 cases of advanced PHC selected from the Radiotherapy Center of Oncology，Shandong Hospital for General Armed Policemen during Oct. 2012 and Jul. 2013 were treated with SBRT combined with HIFU treatment,SBRT isodose line was 50%-60%,single peripheral dose 3-6 Gy/time,altogether 8-15 times, 1 time per day,5 times a week,a total dose of 30-60 Gy; at the same time,1 time HIFU treatment was given every week2-4 h after SBRT,target zone temperature controlled as above 42 ℃,altogether 3-5 times.During treatment, routine liver protective treatment was given, while the use of any chemical drug was avoided, and the blood and liver function was examined weekly.ResultsTwo to three months after the treatment，there were 2 cases of CR(10.0%)， 15 cases of PR (75.0%)， 2 cases of NC(10.0%)， 1 case of PD(5.0%)，the total short-term efficiency was 85.0%.The improvement rate of epigastric discomfort，abdominal pain and other clinical symptoms was 75%，remission rate of ascites was 72.7%.ConclusionSBRT combined HIFU in the treatment of advanced PHC has affirmative short-term efficacy，which can significantly improve the quality of life of the patients，with tolerable toxicity，thus is a safe and reliable treatment.

Key words：Primary hepatic carcinoma; Body gamma knife; High intensity focused ultrasound; Short-term curative effect

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.074

中圖分類號：R735.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0566-03