介入治療在原發(fā)性肝癌中的應用

辛晟梁

[摘要] 原發(fā)性肝癌在我國屬于高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤，由于其早期癥狀不突出且無特異性，因此一旦發(fā)病，預后很差。原發(fā)性肝癌具有特殊的血供方式，1978年日本Yamada教授首次提出了經(jīng)導管動脈化療栓塞治療肝臟腫瘤的設想并實踐成功，至此介入治療成為原發(fā)性肝癌的又一種治療方法。隨著新思想、新技術、新材料的不斷涌現(xiàn)，介入治療的優(yōu)勢越來越明顯，逐漸成為治療原發(fā)性肝癌的主要方法，甚至是常規(guī)方法之一。

[關鍵詞] 原發(fā)性肝癌；介入治療；經(jīng)導管動脈化療栓塞

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）01（b）-0010-05

Application of interventional therapy in primary hepatocellular carcinoma

XIN Sheng-liang

The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Primary hepatocellular carcinoma（PHC） is the tumor with high incidence and mortality in our country.For absence of characteristic and differential manifestations in early stage，the prognoses always indicate pessimistic outcomes unexpected once patients feel sick.Primary hepatocellular carcinoma has a special blood supply，in 1978，Japanese professor Yamada first initiated one idea called transcatheter arterial chemoembolization（TACE） which is based on the spcial perfusion of PHC and performed it successfully.From then on，TACE becomes another effective choice to patients with PHC.With new thoughts，new technologies，new materials arising，interventional therapy plays significant roles in such field increasingly.Now，interventional therapy has been a principal treatment to PHC，even employed regularly.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Interventional therapy；Transcatheter arterial chemoembolization

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是世界上最常見的六大惡性腫瘤之一，同時其致死率高居惡性腫瘤的第三位[1]。世界上每年大約有70萬人死于原發(fā)性肝癌，男性發(fā)病率往往會更高，男女患者比例可達2∶1，甚至是4∶1[2]。我國原發(fā)性肝癌患者及死亡人數(shù)均占全球的50%以上[3]。目前為止，外科手術依然是原發(fā)性肝癌的首選治療方法[2]。然而，我國的原發(fā)性肝癌有其自身特點，即起病隱匿、發(fā)展迅速，且多數(shù)具有肝炎-肝硬化背景，患者一旦出現(xiàn)較為明顯的臨床癥狀則往往提示病情已經(jīng)進展至中、晚期，失去了寶貴的手術機會。

介入放射學（interventional radiology）是在影像設備的引導下，利用經(jīng)皮穿刺或體表自然孔道路徑，引入導管、導絲、球囊導管、支架等相關器材對疾病進行微創(chuàng)診斷與治療的新型亞學科，其中經(jīng)導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是介入治療的突出代表，原發(fā)性肝癌則是各種介入治療手段應用最廣、技術最成熟且療效最確切的惡性腫瘤[4]。我國的介入放射學起步較晚，但發(fā)展迅猛，近年來不斷涌現(xiàn)出來的新觀念、新技術、新材料使介入治療在原發(fā)性肝癌領域中發(fā)揮著越來越重要的作用。

1 TACE技術原理

肝癌的血供絕大多數(shù)源自肝動脈，而正常肝組織血供有70%～75%來自門靜脈，僅有25%～30%來自肝動脈。化療藥物和栓塞劑的使用是治療關鍵，趨向性將化療藥物注入腫瘤的供養(yǎng)血管或新生血管，可以針對性提高局部藥物濃度，抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，且可降低全身藥物毒副反應。常用化療藥物有氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑、卡鉑、表柔比星等。栓塞劑的應用有以下兩方面意義：①可以直接阻斷腫瘤的血液供給。②可以使化療藥物緩慢釋放，持久作用于腫瘤，促使其缺血、缺氧、壞死及發(fā)生凋亡，常用的栓塞劑有碘化油、明膠海綿等。目前，新材料如藥物洗脫微球（drug-eluting beads）、放療微球的應用也成為熱點。段峰等[5]對無手術切除指征的4位肝細胞癌患者進行了裝載阿霉素的DC-Beads經(jīng)導管化療栓塞治療，結(jié)果顯示，DCB-TACE的治療效果不亞于經(jīng)典的碘油-抗腫瘤藥物混合乳劑化療栓塞，可以用于行常規(guī)TACE治療效果不佳的患者。蔡恒毅等[6]選取180例患者，將其分成微球栓塞組、聯(lián)合栓塞組、碘油栓塞組，并給予相應的TACE治療，旨在探討三丙烯微球的應用價值，研究結(jié)果顯示，三丙烯微球在TACE中的應用是安全的，可以延長患者疾病進展前的治療間期。Scartozzi等[7]的研究卻得出了相反的結(jié)論，故而藥物洗脫微球治療方法是否真正可靠有效，還需大量的探索研究。

2 TACE的應用與效果

盡管手術治療是原發(fā)性肝癌的理想辦法，但是很多患者并不具備良好的手術條件，難以切盡、復發(fā)率高都限制了外科手術的實際應用，故介入治療仍然是原發(fā)性肝癌的主要治療方法。在TACE的推動下，原發(fā)性肝癌患者的生存期得以顯著延長[8]。Dai等[9]對287例患者分別給予TACE療法和良好的傳統(tǒng)療法，結(jié)果顯示，6個月、12個月、24個月TACE組的生存率為61.7%、18.5%、2.3%，而傳統(tǒng)治療組的生存率為22.7%、12.1%、0%，這提示介入治療優(yōu)勢明顯。介入治療最突出的特點為最大直接化，當介入技術與外科操作、放射粒子、化學藥物、生物制劑相互聯(lián)合時，能集合優(yōu)勢，提升各種治療方法的效果，被稱為TACE綜合治療方法，最為常見的是放射治療與TACE的組合療法。1901年Pierre Curie首先提出了近距離治療術語（brachytherapy），即把具有包殼的放射性核素埋入組織間進行放射治療。Grossman于1982年首次報道了100例前列腺癌125I粒子組織間插植治療效果，5年全組的生存率為83%，9年生存率為52%。基于上述的理論基礎、實踐操作及新材料的不斷出現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學又提出了放射治療式栓塞術（radioemboliszation）[10]的概念，此術式可以作為TACE的備選治療方案之一，將填充有釔-90的玻璃微球選擇性注入靶向肝動脈，可以提高局部組織的放射劑量，從而達到更好的治療效果。本術式還適用于合并有局部血栓或具有血栓形成傾向的患者[11]。玻璃微球的質(zhì)量一般只有20～30 μg，且不會明顯栓堵肝動脈血管床，這與傳統(tǒng)的材料如明膠海綿、聚乙烯醇等是不同的。柯傳慶等[12]還探討了TACE與γ刀在不同時序上對治療原發(fā)性肝癌的療效差別，將53例原發(fā)性肝癌患者分為A、B兩組，A組先行TACE術后再進行γ刀治療，B組先行γ刀治療后再進行TACE術，兩組的有效率分別為77.4%和77.3%，隨訪6個月、12個月、18個月，其生存率分別為96.8%、80.6%、77.4%和63.6%、45.5%、18.2%，復發(fā)率分別為0.0%、16.1%、35.5%和18.2%、40.9%、77.3%。研究顯示，先行TACE然后行γ刀治療在生存期和復發(fā)時間方面更具有優(yōu)勢。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）是一種較為新近的理念，是指局部晚期腫瘤手術或放射治療前給予化學治療，其最根本的目的就是縮小腫瘤、降低分期、利于手術切除。術前給予TACE治療，可以更好地詮釋新輔助化療的理念，營造良好的手術機體環(huán)境。Frenette等[13]提出了需要肝移植的肝癌患者在等待肝源期間進行多重TACE治療的積極意義。接受肝移植后的肝癌患者若是再度復發(fā)，TACE依舊是不錯的選擇。Yamagami等[14]回顧了8例肝移植癌癥復發(fā)的患者，對其采取了經(jīng)CT引導下TACE，結(jié)果顯示，患者均未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，且平均生存期延長了12.9個月，一年生存率達到42.9%，另外同時考慮應用不同介入技術治療原發(fā)性肝癌也未嘗不可，這基于介入技術對于肝癌的大小、血運是有選擇性的。患者的病灶情況可能較復雜，單一使用某種介入技術只能解決一部分問題。相比較TACE，經(jīng)皮腫瘤消融術（percutaneous tumor ablation）則適用于單發(fā)腫瘤，最大徑≤5 cm或腫瘤≤3個且最大徑≤3 cm[15]。陳嵐芬等[16]探討了超聲引導單極冷循環(huán)射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）聯(lián)合TACE治療肝癌的臨床價值，將273例肝癌患者隨機分為3組：單純TACE組、單純RFA組、TACE聯(lián)合RFA組，研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合RFA對肝癌的療效明顯高于其他兩組。對于>5.0 cm及血供豐富的較大腫瘤應先行TACE后再行RFA治療。TACE同樣可以與分子藥物靶向治療相結(jié)合，例如對于有合并較大靜脈血栓，尤其是肝功能屬于Child-Pugh A的肝癌患者，Pan等[15]認為應積極采用TACE聯(lián)合索拉菲尼的治療方法。

3 TACE的適應證與禁忌證

我國原發(fā)性肝癌治療指南[15]指出的適應證如下。①不能切除的中晚期原發(fā)性肝癌（主要指肝細胞癌），無肝腎功能嚴重障礙，包括巨塊型肝癌（腫瘤占全肝比例<70%）、多發(fā)結(jié)節(jié)性肝癌、門靜脈主干未完全阻塞或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成、外科手術失敗或術后復發(fā)、肝功能Child-Pugh A或B級且ECOG評分為0～2分者、肝癌破裂出血及肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血者；②肝切除術前應用TACE，可使腫瘤縮小，利于二期切除，并明確病灶數(shù)目；③小肝癌，但不宜或不愿接受手術及局部消融者；④控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺；⑤肝癌切除術后，預防復發(fā)。

禁忌證為：肝功能Child-Pugh C級；凝血功能嚴重減退，且無法糾正；門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；合并活動性感染且不能同時治療；遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期<3個月者；惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者；腫瘤占全肝比例≥70%的癌灶，若肝功能基本正常，可用少量碘油分次栓塞；白細胞<3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾亢者與化療性白細胞減少有所不同），血小板<60×109/L。

4 TACE的并發(fā)癥

栓塞后綜合征（postembolization syndrome）是TACE的常見并發(fā)癥[17]，是指腫瘤和器官動脈栓塞后，因組織缺血壞死引起的惡心、嘔吐、局部疼痛、發(fā)熱、反射性腸郁張或麻痹性腸梗阻、食欲下降等癥狀的綜合征。張大海等[18]將102例TACE病例的17項臨床數(shù)據(jù)與治療后發(fā)熱時間作多元相關回歸分析，結(jié)果顯示碘油用量是決定TACE治療后發(fā)熱的首要因素。由于技術不甚純熟，誤栓也時有發(fā)生，如誤栓膽囊動脈會造成膽囊缺血損傷而誘發(fā)膽囊炎。患者的特殊或變異解剖結(jié)構(gòu)也要重視，當患者出現(xiàn)肝動脈-肝靜脈瘺時，栓塞劑會經(jīng)此而流入右心，引發(fā)肺栓塞、腦栓塞等急危重癥。部分患者還有異常的肝-胃動脈，栓塞后可出現(xiàn)食管、胃底出血等情況。張帥等[19]對678例原發(fā)性肝癌患者進行了1379次TACE術，其中8例患者在術后出現(xiàn)肝癌破裂出血，該并發(fā)癥雖然少見，但預后極差。另外，也要注意感染和化療藥物致敏的出現(xiàn)。近年的諸多實驗研究顯示，TACE治療乙型肝炎相關肝癌術后會出現(xiàn)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）反彈[20]，這可能與介入治療術后機體免疫功能改變有關[21]，也與TACE術的肝損傷相關[22]。大多數(shù)肝癌患者確診時已到中晚期，多有肝硬化病史，且多為巨塊型肝癌，肝臟血管此時常受壓、變形，很難精準地栓塞載瘤血管，從而造成正常肝組織損傷，繼而降低了肝臟的免疫功能。

5 治療原發(fā)性肝癌的次序性

掌握TACE的適用時機非常重要，因為對于各種分期的原發(fā)性肝癌來講，以TACE為主的治療方法并不是全部都適用。國外主流醫(yī)學教材對于原發(fā)性肝癌的治療更加強調(diào)次序性，即根據(jù)病情發(fā)展的不同階段，依次給予患者不同的以某種治療方法為主的治療策略[2]。對于早期肝癌患者，如果其肝臟的生理功能沒有明顯受到損害，就應該積極選擇外科部分的肝臟切除術，其療效確切[23]；如果患者的肝臟病灶并不樂觀，但滿足Milan標準（單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm或者有2～3個腫瘤，每個腫瘤直徑≤3 cm，同時不伴有肝臟外轉(zhuǎn)移及血管侵害），可以考慮進行肝臟移植術，肝移植往往能夠給患者帶來更為長久的生存預期；如果患者已經(jīng)不具備接受肝臟轉(zhuǎn)移術的條件，則可以考慮進行局部消融術（local ablation），此術尤為適合3～4 cm的小腫瘤，可以經(jīng)皮靶向注射無水乙醇或者采用射頻消融的方法，減滅病灶；對于有肝硬化背景的患者，經(jīng)過肝臟部分切除或局部消融術后的復發(fā)率會很高，3年內(nèi)可以高達50%。總的來說，對于早期肝癌，外科手術發(fā)揮的效能更大。為了驗證此觀點，Yi等[24]將2895例滿足Milan標準的早期原發(fā)性肝癌患者隨機分成兩組，分別給予外科手術治療和經(jīng)皮局部消融術，比較兩組5年內(nèi)的總生存期及復發(fā)率，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，外科手術的優(yōu)勢十分明顯，但實際情況為出現(xiàn)癥狀而被確診為原發(fā)性肝癌的患者，僅30%～40%有外科手術的機會[25]。對于中期肝癌患者，當其不符合外科手術、肝臟移植、局部消融的條件時，應建議行TACE。大量的隨機試驗及數(shù)據(jù)分析顯示，TACE可以有效延長中期肝癌患者的生存期。當肝癌進展至晚期時，并不主張全身系統(tǒng)性化療，這樣會使肝臟原發(fā)疾病的病情更為復雜，同時還會顯著增加肝臟的負擔，造成肝臟嚴重受損及全身的毒性反應。晚期肝癌患者可以適當采用一些化療，現(xiàn)在推薦聯(lián)合使用索拉菲尼與阿霉素，其效果優(yōu)于單獨使用索拉菲尼。為了提高病灶局部藥物濃度，對晚期肝癌患者行TACE也是可行的，但實際效果會受到肝外轉(zhuǎn)移的影響。Yoo等[26]選取170例有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者、205例無肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者作為研究對象，患者的平均年齡為54.5歲，病情都為晚期，TACE術后觀察兩者的生存期，結(jié)果顯示，無肝外轉(zhuǎn)移者可以達到19.1個月，而有肝外轉(zhuǎn)移者僅為8.3個月。

以TACE為代表的介入技術在我國原發(fā)性肝癌治療領域中起步較晚，但是發(fā)展迅猛，操作簡單、創(chuàng)傷微小、療效確切是其優(yōu)勢。介入技術可以貫穿于治療的全過程，包括姑息性緩解因腫瘤而導致的一些并發(fā)癥（如壓迫性癥狀、出血等）。能夠及時動態(tài)地監(jiān)測TACE的治療效果和分析預后是當前的努力方向。Glasgow預后評分（Glasgow prognostic score， GPS）是經(jīng)典的用來評價癌癥患者預后的指標[27]，但不適合測評TACE的預后。Pinato等[28]提出用IB指數(shù)（inflammation-based index）來動態(tài)觀察TACE術后的機體反應，這是基于TACE會導致病灶比較明顯的炎癥和壞死，通過測評炎癥因子的濃度和變化率，可以在一定程度上反映治療的經(jīng)過，但對預后意義不大。Kinoshita等[29]的研究顯示，血清C-反應蛋白與清蛋白的濃度比值是測評肝癌患者預后的獨立因子，但是其對TACE的借鑒意義不得而知。另外，腫瘤具有血管形成的生物學行為，這會使腫瘤形成側(cè)支循環(huán)而導致療效下降甚至失敗[30]。相信隨著研究的不斷深入，更多的問題將被解決，介入治療在癌癥領域的應用也將越來越廣泛。

[參考文獻]

[1] Murat S，Mine T，Sugihara F，et al.Interventional treatment for unrespectable hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2014，20（37）：13453-13456.

[2] Lee Goldman，Andrew I.Schafer.Goldman′s Cecil Medicine[M].24th ed.New York：Elsevier Medicine，2011：1301-1302.

[3] 陳孝平，汪建平.外科學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：432-433.

[4] 王冠軍，赫捷.腫瘤學概論[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：161.

[5] 段峰，閻潔羽，劉鳳永，等.裝載阿霉素的DC-Beads經(jīng)導管化療栓塞治療不可切除性原發(fā)性肝癌的初步經(jīng)驗[J].中華腫瘤雜志，2014，36（4）：314-315.

[6] 蔡恒毅，郭貴海.三丙烯微球在原發(fā)性肝癌經(jīng)肝動脈化療栓塞術中的應用價值研究[J].實用醫(yī)學雜志，2014，30（5）：722-725.

[7] Scartozzi M，Baroni GS，F(xiàn)aloppi L，et al.Trans-arterial chemoembolization（TACE），with either lipiodol（traditional TACE）or drug-eluting microspheres （precision TACE，pTACE）in the treatment of hepatocellular carcinoma：efficacy and safety results from a large mono-institutional analysis[J].J Exp Clin Cancer Res，2010，（29）：164.

[8] Bordoni A，Cerny A，Bihi F，et al.Survival of hepatocellular carcinoma patients is significantly improving：a population-based study from southern Switzerland[J].Cancer Epidemiol，2014，38（6）：679-685.

[9] Dai QS，Gu HL，Ye S，et al.Transarterial chemoembolization vs.conservative treatment for unresectable infiltrating hepatocellular carcinomia：A retrospective comparative study[J].Mol Clin Oncol，2014，2（6）：1047-1054.

[10] 郝希山，魏于全.腫瘤學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：322.

[11] Lau WY，Sangro B，Chen PJ，et al.Treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis：the emerging role for radioembilization using Yttrium-90[J].Oncology，2013，84（5）：311-318.

[12] 柯傳慶，彭恩蘭，彭秋平，等.TACE與γ刀治療原發(fā)性肝癌時序探討[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2014，22（6）：1372-1374.

[13] Frenette CT，Osorio RC，Stark J，et al.Conventional TACE and drug-eluting bead TACE as locoregional therapy before orthotopic liver transplantation：comparison of explant pathologic response[J].Transplantation，2014，98（7）：781-787.

[14] Yamagami T，Yoshimatsu R，Ishikawa M，et al.Transcatheter arterial chemoembolization with an interventional-CT system for recurrent hepatocellular carcinoma after living donor liver transplantation[J].Hepatogastroenterology，2014， 61（133）：1387-1392.

[15] 劉會春.中國原發(fā)性肝癌治療指南解讀[J].肝膽外科雜志，2014，21（1）：12-14.

[16] 陳嵐芬，李丹丹，黃進，等.超聲引導單極冷循環(huán)射頻消融聯(lián)合TACE治療肝癌的對比研究[J].中國超聲醫(yī)學雜志，2014，30（3）：238-242.

[17] Kogut MJ，Chewning RH，Harris WP，et al.Postembolization syndrome after hepatic transarterial chemoembolization：effct of prophylactic steroids on postprocedure medication requirements[J].J Vasc Interv Radiol，2013，24（3）：326-331.

[18] 張大海，顧偉中，葉強，等.原發(fā)性肝癌TACE治療后影響發(fā)熱的因素[J].介入放射學雜志，2001，10（3）：146-148.

[19] 張帥，倪才方，李智，等.原發(fā)性肝癌TACE后合并肝癌破裂八例[J].介入放射學雜志，2014，23（5）：437-440.

[20] Ikeda M.Reactivation of hepatitis B virus in patients receiving chemotherapy[J].Jpn J Clin Oncol，2013，43（5）：8-16.

[21] Perrillo RP.Reactivatrd hepatitis B due to medical interventions：the clinical spectrum expands[J].Antivir Ther，2011， 16（7）：947-949.

[22] 韓聚強，范公忍，任永強，等.不同微創(chuàng)介入治療原發(fā)性肝癌對機體T細胞免疫功能的影響[J].介入放射學雜志，2014，23（3）：218-221.

[23] Tsoulfas G，Agorastou P，Tooulias A，et al.Current and future challenges in the surgical treatment of hepatocellular caicinoma： a review[J].Int Surg，2014，99（6）：779-786.

[24] Yi HM，Zhang W，Ai X，et al.Radiofrequency ablation versus surgical resection for the treatment of hepatocellular carcinoma conforming to the Milan criteria： systemic review and meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med，2014，7（10）：3150-3163.

[25] Jazieh KA，Arabi M，Khankan AA，et al.Transarterial therapy：An evoling treatment modality of hepatocellular carcinoma[J].Saudi J Gastroenterol，2014，20（6）：333-341.

[26] Yoo JJ，Lee JH， Lee SH，et al.Comparison of effects of transcarterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma between patients with and without extrahepatic metastases[J].PLoS One，2014，9（11）：875-879.

[27] Kobayashi T，Kawakami M，Hara Y，et al.Combined evaluation of the Glasgow prognostic score and carcinoembryonic antigen concentration prior to hepatectomy predicts postoperative outcomes in patients with liver metastasis from colorectal cancer[J].Hepatogastroenterology，2014，61（133）：1359-1362.

[28] Pinato DJ，Karamanakos G，Arizumi T，et al.Dynamic changes of the inflammation-based index predict mortality following chemoembolisation for hepatocellular carcinoma：a prospective study[J].Aliment Pharmacol Ther，2014，40（11-12）：1270-1281.

[29] Kinoshita A，Onoda H，Imai N，et al.The C-reactive protein/albumin ratio，a novel inflammation-based prognostic score， predicts outcomes in patients with hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol，2014，9（5）：523-525.

[30] Li Q，Yang RJ，Zhu X，et al.Extrahepatic collateral arteries are involved in the blood supply to hepatocellular carcinoma：angiographic demonstration and transcatheter arterial chemoembolization[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2013，35（8）：613-617.

（收稿日期：2014-12-03 本文編輯：祁海文）