3種化療方案治療轉移性結直腸癌的成本-效果分析Δ

陳 燕，陳國明，詹 瑩，邵 華（東南大學附屬中大醫院藥劑科，南京 210009）

結直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，近年來在我國的發病率和病死率均呈上升趨勢[1]。截至2010年，我國結直腸癌新發病例數已超過27萬，死亡病例13萬以上[2-3]。對于轉移性結直腸癌患者，化療是其主要的治療方法之一。5-氟尿嘧啶（5-FU）是結直腸癌常用的化療藥物，隨著新藥的研究發展，出現了奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等藥物，由此組合成多種聯合治療方案，如FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU）、FOLFIRI 方案（伊立替康+亞葉酸鈣+5-FU）、CapeOX 方案（奧沙利鉑+卡培他濱）等[4]。本研究對mFOLFOX6、CapeOX 和FOLFIRI 3種方案治療轉移性結直腸癌進行藥物經濟學評價，旨在為臨床選擇安全、有效、經濟的藥物治療方案提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2013 年3 月－2015 年3 月在我院住院接受化療的轉移性結直腸癌患者，經篩選納入符合入組條件者48 例（化療方案改動或療程不足的病例均剔除），按化療方案分為mFOLFOX6組30例、CapeOX組8例和FOLFIRI組10例。

1.2 入選標準

（1）由病理組織學或細胞學診斷證實患有結直腸癌且已發生轉移；（2）至少完成2 個療程的治療；（3）入院時血常規、肝/腎功能、心電圖正常，卡氏評分（KPS評分）≥70分。

1.3 治療方案

mFOLFOX6組：注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000337，規格：50 mg）85 mg/m2靜脈滴注，d1；注射用亞葉酸鈣（北京雙鷺藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20043775，規格：100 mg）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業有限公司，批準文號：國藥準字H12020959，規格：10 ml∶0.25 g）400 mg/m2靜脈滴注，d1，以1 200 mg/m2持續滴注48 h。每2周重復1次。

CapeOX 組：注射用奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，d1；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20073024，規格：0.5 g）1 000 mg/m2口服，bid，持續2周。每3周重復1次。

FOLFIRI 組：注射用鹽酸伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040711，規格：100 mg）180 mg/m2靜脈滴注，d1；注射用亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶注射液400 mg/m2靜脈滴注，d1，以1 200 mg/m2持續滴注48 h。每2周重復1次。

各組患者的給藥劑量參考體表面積計算，具體療程根據患者個體情況由醫師調整。

1.4 臨床觀察指標

1.4.1 療效指標 按世界衛生組織（WHO）抗癌藥物療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）4種療效。其中，CR、PR和SD合計為有效，PD為無效。

1.4.2 不良反應指標 化療后監測患者白細胞數、血小板、肝功能和消化道反應等。采用美國國立癌癥研究所常規毒性判定標準（NCI CTCAE 4.0）對化療后不良反應分為0～Ⅳ度，本研究評估總不良反應發生率和Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生率。

1.5 分析方法

1.5.1 成本分析 本研究只收集直接醫療成本，包括住院期間所有藥品費、檢查費、診療費、護理費、床位費等。其中，藥品費包括化學藥、中藥和中成藥費用。因所取病例為2013－2015 年住院患者，成本按實際價格貼現[f＝F（1+r）－t]計算，選取貼現率為5%[5]。

1.5.2 評價指標的確立 評價指標包括：①有效率＝（CR+PR+SD）例數/總例數×100%；②總成本（直接成本）；③成本-效果比（C/E）＝總成本/有效率，即每提高1個有效率百分點所花費的成本[6]。

1.6 統計學方法

采用SPSS 16.0 軟件對數據進行統計學分析。3 組患者之間有效率和不良反應發生率的比較采用χ2檢驗。成本數據首先進行正態性檢驗，近似服從正態分布采用單因素方差分析；不服從正態分布采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入結直腸癌患者48例。其中，mFOLFOX6組共30例，包括男性18例、女性12例，平均年齡（56.0±11.0）歲；CapeOX 組共8 例，包括男性6 例、女性2 例，平均年齡（60.9±9.7）歲；FOLFIRI組共10例，包括男性6例、女性4例，平均年齡（63.9±6.4）歲。

2.1 臨床療效評價

2.1.1 3組患者臨床有效率比較 化療后，mFOLFOX6、Cape-OX、FOLFIRI 組患者的臨床有效率分別為96.67%、87.50%、80.00%，mFOLFOX6 組明顯高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3組患者臨床有效率比較見表1。

表1 3組患者臨床有效率比較（例）Tab 1 Comparison of clinical effective rate among 3 groups（case）

2.1.2 3組患者不良反應發生率比較 胃腸道反應、骨髓抑制和肝功能損傷是化療藥物常見的不良反應。本研究中，mFOLFOX6組患者總的胃腸道反應發生率為70.00%，明顯高于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），但Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應發生率3 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；FOLFIRI組患者骨髓抑制（包括Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制）發生率顯著高于CapeOX 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；mFOLFOX6 組和FOLFIRI組均有患者發生肝功能損傷，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者不良反應發生率比較見表2。

表2 3組患者不良反應發生率比較[例（%）]Tab 2 Comparison of the incidence of ADR among 3 groups[case（%）]

2.2 成本-效果分析

2.2.1 3 組化療方案成本比較 FOLFIRI 組總成本明顯高于mFOLFOX6組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CapeOX組總成本與其他兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3組間藥品費用比較差異無統計學意義（P＞0.05）。3組化療方案成本比較見表3。

表3 3組化療方案成本比較（元，）Tab 3 Comparison of chemotherapy regimen cost among 3 group（syuan，）

表3 3組化療方案成本比較（元，）Tab 3 Comparison of chemotherapy regimen cost among 3 group（syuan，）

注：與mFOLFOX6組比較，＊P＜0.05Note：vs.mFOLFOX6 group，＊P＜0.05

2.2.2 3組化療方案成本-效果分析 本研究中成本采用治療平均總費用，效果指標為臨床有效率，C/E表示單位效果所需花費成本；3 組化療方案分別進行增量分析，結果采用增量成本-效果比（ICER）表示。本研究結果表明，mFOLFOX6方案優于CapeOX 和FOLFIRI方案，CapeOX方案優于FOLFIRI 方案。3組化療方案成本-效果分析結果見表4。

表4 3組化療方案成本-效果分析結果Tab 4 Cost-effectiveness analysis of 3 chemotherapy regimens

2.2.3 敏感度分析 依據藥物流行病學和藥物經濟學的原理進行敏感度分析。假設藥品費用下降10%，計算C/E和ICER，結果見表5。由表5結果可以看出，在化療方案不變的情況下，藥費下降10%，不會導致成本-效果分析結果發生質的變化，相比于CapeOX 和FOLFIRI 方案，mFOLFOX6 方案仍是優選方案。

表5 敏感度分析結果Tab 5 Sensitivity analysis

3 討論

本研究納入轉移性結直腸癌患者48例，應用成本-效果分析方法，對mFOLFOX6、CapeOX 和FOLFIRI 3 種化療方案進行藥物經濟學評價。臨床療效結果顯示，mFOLFOX6 方案有效率明顯高于CapeOX 和FOLFIRI 方案，差異有統計學意義（P＜0.05），與國內外報道[7-9]相似。在成本指標方面，總成本由低至高依次為mFOLFOX6、CapeOX、FOLFIRI 方案。由此計算出C/E分別為11 950、15 674、18 397，即每產生1個單位的治療效果所需成本mFOLFOX6 方案＜CapeOX 方案＜FOLFIRI 方案；ICER 結果表明，治療轉移性結直腸癌mFOLFOX6方案最優，其次為CapeOX 方案。經過敏感度分析可知，即使藥費下降10%，mFOLFOX6 方案的C/E仍然高于其他兩組方案。

本研究中常見的不良反應為胃腸道反應、骨髓抑制及肝功能損傷。mFOLFOX6 方案胃腸道反應發生率明顯高于CapeOX 和FOLFIRI 方案；CapeOX 方案骨髓抑制發生率明顯低于mFOLFOX6 和FOLFIRI 方案；mFOLFOX6 組和FOLFIRI組均有患者發生肝功能損傷，但CapeOX治療過程中未出現肝功能異常。從藥物安全性評價，CapeOX方案總體不良反應發生率低，與文獻[10]報道一致，且卡培他濱為口服藥物，患者耐受性較好。

綜上所述，作為治療轉移性結直腸癌的一線方案，mFOLFOX6 方案療效高、成本低，具有更佳的C/E，臨床治療可優先選用該化療方案；因其胃腸道不良反應發生率較高，治療過程中需密切監護并對癥處理。CapeOX 方案成本略高于mFOLFOX6 方案，但不良反應發生率低、治療方便、患者耐受性好，適用于年老體弱或者門診接受化療的患者。

藥物治療的療效和不良反應發生率與很多因素有關，其中與患者的個體差異緊密相關。由于受臨床醫師選用化療方案的傾向性和患者對化療方案的耐受程度等各種客觀因素限制，本研究納入CapeOX 和FOLFIRI 方案的例數偏少，可能會導致成本-效果分析結果產生一定偏差，需要在今后的進一步研究中加以改進和完善。

[1]陳瓊，劉志才，程蘭平，等.2003－2007 年中國結直腸癌發病與死亡分析[J].中國腫瘤，2012，21（3）：179.

[2]陳萬青，張思維，曾紅梅，等.中國2010 年惡性腫瘤發病與死亡[J].中國腫瘤，2014，23（1）：1.

[3]李道娟，朱超熙，李倩，等.常見消化系統惡性腫瘤預防和控制[M].北京：軍事醫學科學出版社，2014：234-249.

[4]黃榮華，馬愛霞.雷替曲塞治療結直腸癌的研究進展[J].中國藥物評價，2014，31（1）：14.

[5]劉國恩，胡善聯，吳久鴻，等.中國藥物經濟學評價指南：2011版[J].中國藥物經濟學，2011，6（3）：6.

[6]孫利華.藥物經濟學[M].2 版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：52-68.

[7]Colucci G，Gebbia V，Paoletti G，et al.Phase randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer：a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’ltalia Meridionale[J].J Clin Oncol，2005，23（22）：4 866.

[8]Tournigand C，André T，Achille E，et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer：a randomized GERCOR study[J].J Clin Oncol，2004，22（2）：229.

[9]周俊翔，余文韜，徐珽，等.XELOX方案與FOLFOX方案治療轉移性結直腸癌的系統評價[J].中國藥房，2012，23（14）：1 295.

[10]李莉霞，卜書紅，金嵐，等.4 種化療方案治療結直腸癌ADR 治療成本分析[J].中國醫院藥學雜志，2013，33（21）：1 795.