應(yīng)用Logistic回歸模型分析頭孢唑林致不良反應(yīng)的危險因素

何志超，劉永茂，汪錦飄，陳廣惠（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510120）

頭孢唑林系第一代注射用頭孢菌素，為半合成的β-內(nèi)酰胺類廣譜抗菌藥物，對大多數(shù)敏感的革蘭陽性球菌與常見的革蘭陰性桿菌均有較強的抗菌作用，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌等，并且使用前無須進行皮試，故臨床應(yīng)用廣泛。但國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年1月發(fā)布的第59期《藥品不良反應(yīng)（ADR）信息通報》[1]中，提醒臨床需警惕頭孢唑林注射的ADR。因此，本研究應(yīng)用Logistic回歸模型分析頭孢唑林致ADR的危險因素，以減少用藥風(fēng)險，保障頭孢唑林的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為回顧性研究，分層隨機抽取2013年1－6月于我院靜脈滴注頭孢唑林的住院患者。每月抽取5 d的頭孢唑林的使用者，抽取的具體日期則應(yīng)用SPSS的隨機化數(shù)字生成。

1.2 抽樣方法

采用公式N＝Z2*P*（1－P）/E2抽取病例數(shù)。其中，N為抽樣數(shù)，Z為調(diào)查置信度，P為樣本的離散度，E為抽樣誤差范圍。當(dāng)P＝0.5 時，P*（1－P）為最大值。本研究將E控制為5%，故所計算出的N為384，擴大10%的樣本量，故應(yīng)抽取病例總數(shù)為423。

1.3 數(shù)據(jù)采集與分析

采用SPSS19.0 收集以下數(shù)據(jù)：年齡、性別、診斷、用藥醫(yī)囑、ADR 信息等。應(yīng)用Logistic 回歸模型分析頭孢唑林ADR的發(fā)生率與年齡、性別、給藥劑量的關(guān)系，以調(diào)整后的優(yōu)勢比（OR）表示扣除其他因素作用后某一危險因素的作用。所有檢驗采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究共納入855 例患者，ADR 組與非ADR 組分別為30、825例，高于研究初始設(shè)定的423例，表明本研究的抽樣誤差控制在5%以下。

患者平均年齡為（63.17±16.26）歲（2～94 歲），ADR 組與非ADR組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。ADR組中65歲以上的人群比例高于非ADR組。ADR組與非ADR組中頭孢唑林的平均給藥劑量分別為（1.43±0.54）、（1.35±0.48）g，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），ADR 組給藥劑量＞2 g 的使用者比例高于非ADR組。ADR組與非ADR組中頭孢唑林的平均給藥濃度分別為（12.27±6.93）、（10.83±6.04）mg/ml，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），ADR組中給藥濃度＞20 mg/ml的比例高于非ADR 組。ADR 組與非ADR 組的溶劑種類、平均給藥劑量、手術(shù)患者構(gòu)成比間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。患者基本信息見表1。

表1 患者基本信息（）Tab 1 Basic informtion of all patients（ ）

表1 患者基本信息（）Tab 1 Basic informtion of all patients（ ）

2.2 ADR相關(guān)危險因素分析

855例靜脈滴注頭孢唑林的住院患者中，有30例患者出現(xiàn)ADR（3.51%），ADR 組與非ADR 組二者間的比較結(jié)果見表2。與非ADR 組相比，ADR 組中單次給劑量2 g 以上的比例、0：00-8：00時靜脈給藥的比例、給藥濃度為20 mg/ml及以上的比例均高于非ADR組。

以ADR 的出現(xiàn)作為因變量，對各影響因素進行了單因素Logistic回歸模型分析，篩選單次給藥劑量、給藥時辰、給藥濃度等因素進入多因素分析。多因素Logistic 回歸模型分析采用Stepwise 方法，納入回歸方程的水準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。最終結(jié)果表明，單次給劑量2 g以上、0：00－8：00靜脈給藥、給藥濃度為20 mg/ml 及以上三者的非調(diào)整OR 值分別為13.75[95%置信區(qū)間（CI）：2.423～78.028，P＜0.001]、2.340（95%CI：1.043～5.253，P＝0.034）、7.857（95%CI：1.566～39.431，P＝0.003）。上述結(jié)果表明，單次給劑量2 g 以上、0：00－8：00 靜脈給藥、給藥濃度為20 mg/ml 及以上是頭孢唑林致ADR的獨立危險因素，詳見表2。

表2 頭孢唑林致ADR危險因素分析Tab 2 Analysis of risk factors for adverse reaction of cefazolin drugs

2.3 受試者工作特征曲線（ROC）對ADR預(yù)測分析

分別以單次給藥劑量、給藥時辰、給藥濃度為檢驗變量構(gòu)建ROC曲線（見圖1），三者的ROC曲線下面積(AUC)分別為：0.665、0.406、0.539。最終結(jié)果表明，ADR 發(fā)生的臨界值為：給藥濃度7 mg/ml、給藥時辰在0：00－9：05 之間、單次給藥劑量為1.75 g。頭孢唑林致ADR發(fā)生的臨界值見表3。

3 討論

迄今，國內(nèi)尚未見頭孢唑林致ADR的危險因素分析，本研究的多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果表明，單次給藥劑量、給藥時辰、給藥濃度均為頭孢唑林致ADR的獨立危險因素。

圖1 危險因素預(yù)測ROC曲線Fig 1 ROC curve of risk factors

表3 頭孢唑林致ADR發(fā)生的臨界值Tab 3 Predictive thresholds for adverse reaction of cefazolin drug

世界衛(wèi)生組織（WHO）將ADR 分為6 類，包括劑量相關(guān)型、劑量無關(guān)型、劑量相關(guān)與時間相關(guān)型、時間相關(guān)型（遲發(fā)型）、停藥型、治療意外失敗型[2]。結(jié)合本研究所得結(jié)果，頭孢唑林給藥2 g以上發(fā)生ADR的風(fēng)險是13.75倍，ADR發(fā)生臨界值為1.75 g，由此表明頭孢唑林致ADR可能屬于劑量相關(guān)型，但仍需進行長期研究以排除劑量相關(guān)與時間相關(guān)型。

皮質(zhì)醇激素是ADR 發(fā)生后常用的藥物之一，考慮到人體自身皮質(zhì)醇分泌的節(jié)律性，早上8：00 是人體皮質(zhì)醇分泌的高峰，午夜0：00 是最低峰，因此筆者考察了給藥時辰對ADR 發(fā)生的影響。結(jié)果，0：00－8：00 滴注發(fā)生ADR 的風(fēng)險為2.340倍，且本文所得的ADR 發(fā)生臨界值為0：00－9：05 之間，此結(jié)果從側(cè)面反映了皮質(zhì)醇分泌的節(jié)律性對ADR的發(fā)生產(chǎn)生了影響，但該理論仍需要進行大型的隨機對照試驗驗證。

本研究的局限性：（1）納入樣本量偏少。（2）本研究僅為回顧性研究，未對兩組進行嚴(yán)格的配對。因此，仍需要進行更大樣本量的隨機對照試驗驗證。

本研究結(jié)果表明，單次給藥劑量＞1.75 g、給藥時間介于0：00－9：05、給藥濃度＞7 mg/ml等均是頭孢唑林致ADR的獨立危險因素，且頭孢唑林的ADR屬于劑量相關(guān)型，臨床上使用頭孢唑林可對患者進行危險因素預(yù)判，對可能發(fā)生ADR的高危患者進行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護，以促進安全、有效應(yīng)用頭孢唑林。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報：第59期：關(guān)注頭孢唑林注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)[EB/OL].[2014-01-26].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/96374.html.

[2]Edwards IR，Aronson JK.藥物不良反應(yīng)：定義、診斷與管理[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2001，3（2）：93.